Las vesículas extracelulares y su papel en la salud y el cáncer

Sandoval Montiel Álvaro Adrián¹ , Hernández Cortés Paulina² , Guerrero Reyes Jonathan^1,2 , Anaya Ruiz Maricruz² iD, Rosas Murrieta Nora Hilda¹* iD

¹Centro de Química, ICUAP, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Puebla, México. ²Centro de Investigación Biomédica de Oriente, IMSS, Puebla, México.

http://doi.org/10.5281/zenodo.5083393

Bajar cita (RIS): Sandoval Montiel y cols., 2017 AyTBUAP 2(7): 7-11

Editado por: Martín Pérez-Santos (Dirección de Innovación y Transferencia del Conocimiento, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla)

Fecha de publicación: 3 de octubre de 2017

EOI: https://eoi.citefactor.org/10.11235/BUAP.02.07.02

URI: https://hdl.handle.net/20.500.12371/9206

Referencia: Sandoval-Montiel ÁA, Hernández-Cortés P, Guerrero-Reyes J, Anaya-Ruiz M, Rosas-Murrieta NH. Las vesículas extracelulares y su papel en la salud y el cáncer. Alianzas y Tendencias BUAP [Internet]. 2017;2(7):7–11. Available from: https://www.aytbuap.mx/publicaciones#h.adtq175xo525

RESUMEN

La comunicación entre células es esencial para la homeostasis de los organismos. Existen al menos cinco tipos de comunicación celular (Tabla 1) que en su mayoría ocurren cuando algunas células liberan moléculas llamadas ligandos que actúan sobre los receptores proteicos de otras células, (blanco o diana). A pesar de los diversos estudios sobre este mecanismo, quedan algunas dudas por responder. ¿Cómo logran llegar con especificidad las moléculas a su destino celular al ser liberadas las moléculas al torrente sanguíneo y linfático? ¿cómo evaden al sistema inmunológico y a enzimas degradadoras como proteasas? Este paradigma está siendo abordado con el estudio de estructuras derivadas de los sistemas celulares, denominadas vesículas extracelulares. En este trabajo se revisa el estado actual del conocimiento relacionado con las vesículas extracelulares y su papel en la salud y cancer.

Palabras clave: comunicación celular; homeostasis; ligandos; salud.

ABSTRACT

Communication between cells is essential for the homeostasis of organisms. There are at least five types of cellular communication that mostly occur when some cells release molecules called ligands that act on the protein receptors of other cells, (target or target). Despite the various studies on this mechanism, some questions remain unanswered. How do molecules specifically reach their cellular destination as the molecules are released into the blood and lymph stream? How do they evade the immune system and degrading enzymes like proteases? This paradigm is being addressed with the study of structures derived from cellular systems, called extracellular vesicles. This work reviews the current state of knowledge related to extracellular vesicles and their role in health and cancer.

Keywords: cellular communication; homeostasis; ligands; health.

CONTENIDO

La comunicación entre células es esencial para la homeostasis de los organismos. Existen al menos cinco tipos de comunicación celular (Tabla 1) que en su mayoría ocurren cuando algunas células liberan moléculas llamadas ligandos que actúan sobre los receptores proteicos de otras células, (blanco o diana). A pesar de los diversos estudios sobre este mecanismo, quedan algunas dudas por responder. ¿Cómo logran llegar con especificidad las moléculas a su destino celular al ser liberadas las moléculas al torrente sanguíneo y linfático? ¿cómo evaden al sistema inmunológico y a enzimas degradadoras como proteasas? Este paradigma está siendo abordado con el estudio de estructuras derivadas de los sistemas celulares, denominadas vesículas extracelulares.

Las vesículas extracelulares son estructuras evolutivamente conservadas, y son aquellos fragmentos rodeados de membrana celular que son secretados de manera controlada por las células vivas. Estas vesículas participan en la comunicación intercelular sin necesidad de contacto directo entre células, gracias a que su contenido recorre largas distancias a través del torrente sanguíneo, linfa u otros fluidos. La célula emisora “carga” de información (lípidos, proteína, glicoproteínas y pequeños RNAs) a las vesículas extracelulares, que posteriormente son excretadas al medio extracelular y, al ser captadas por la célula diana, producirán un efecto específico a través de la información que portan.

Las vesículas celulares pueden, por ejemplo, transmitir señales entre neuronas o entre células del sistema neuroendócrino (vesículas sinápticas). También se conocen vesículas que pueden degradar intracelularmente macromoléculas (sistema lisosomal). Sin embargo, en el pasado no se considero que todas las vesículas extracelulares tuvieran un papel fisiológico, en especial las vesículas de tamaños más pequeños -exosomas- (50 a 100 nm) las cuales son producidas por la mayoría de las células. Sólo recientemente se ha reconocido su papel en la fisiología y en enfermedades [1, 2, 3, 4, 5, 6].

Las vesículas extracelulares son diversas y han sido clasificadas por sus características físicas de tamaño, índice de sedimentación, contenido, etc. También pueden clasificarse según su origen, ya que pueden surgir a partir de células normales, cancerosas, apoptóticas, etc. En la Tabla 2 se pueden observar ejemplos de los tipos de vesículas que se conocen en la actualidad. Dos principales tipos de vesículas son producidas por las células normales: los exosomas (50 a 100 nm) y las microvesículas en células normales (100 a 1000 nm) [6], y células cancerosas (0.5 a 10 pm).

Los mecanismos involucrados en la formación de las vesículas extracelulares son diversos también. Por ejemplo, los exosomas y las microvesículas se forman de manera dramáticamente distintas, ya que mientras los exosomas maduran a partir de sistemas membranales llamados cuerpos multivesiculares (Figura 1A), las microvesículas se forman mediante evaginaciones de la membrana plasmática (Figura 1A). En el otro extremo, los cuerpos apoptóticos se forman en el proceso de destrucción de células apoptóticas (Figura IB), y se diferencian de las vesículas extracelulares provenientes de células normales en su contenido, ya que los primeros pueden contener organelos mientras que las segundas no [6].

Las vesículas extracelulares cumplen múltiples funciones como acarreadores de información de célula a célula. Acarrean macromoléculas como proteínas, DNA y RNA; especialmente un tipo de RNA llamado microRNA (miRNA) que es responsable de inhibir la expresión de proteínas (Figura 2). El miRNA se acopla al RNA mensajero (mRNA) de manera específica y evita su unión con los ribosomas. El destino celular de las vesículas depende de las proteínas que tengan en sus membranas. Así mismo, la carga vesicular es muy variada y específica para cada destino celular. Constantemente se descubren nuevas moléculas en las microvesículas, tanto de células normales como provenientes de células cancerosas, por lo que para tener una noción actualizada del contenido vesicular se han creado dos bases de datos de libre acceso: Vesiclepedia y Evpedia [7].

Las vesículas extracelulares provenientes de células normales cumplen diversas funciones fisiológicas, como por ejemplo, estimular la maduración de los espermatozoides al acarrear factores de las células del epidídimo [6]. La presencia de vesículas en el tracto genital femenino facilita al espermatozoide su encuentro con el ovocito [8]. Otra función que cumplen las vesículas extracelulares provenientes de células normales es la de acarrear miR-143, un miRNA, que inhibe el crecimiento de células tumorales [9] (Figura 3A). Condiciones como el tabaquismo pueden inhibir la secreción de vesículas con miR-143, por lo que el tumor puede crecer.

En modelos animales se han utilizado vesículas extracelulares provenientes de células madre, para reparar condiciones experimentales de daño en órganos y tejidos. Se han observado mejorías en ataques cardiacos [10, 11, 12], quemaduras [13, 14], daño al riñón [15], daño al hígado [16, 17, 18], daño al pulmón [19, 20, 21], etc. Esto abre las puertas a la posibilidad de que en el futuro se implementen terapias con medios de células madre ricos en vesículas extracelulares y libres de células [22].

La otra cara que hemos comenzado a reconocer de las vesículas extracelulares es su papel en favorecer el cáncer. Existen evidencias de que las vesículas extracelulares provenientes de células cancerosas contienen factores de crecimiento que utilizan tanto para su autoconsumo (ruta autócrina) como para comunicarse con otras células (ruta parácrina) (Tablal) para su desarrollo y crecimiento [23]. (Figura 3A). Las células tumorales secretan vesículas para reclutar otras estirpes celulares que favorecen su desarrollo, su escape del tumor primario y la inhibición a la respuesta inmunológica [24]. Para lograr esto, las vesículas extracelulares provenientes de células cancerígenas modifican a las células endoteliales (CE) circundantes y promueven el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para alimentar al tumor en crecimiento [25]. Las vesículas extracelulares de células cancerígenas también modifican la conducta de fibroblastos convirtiéndolos en fibroblastos asociados a células tumorales [26], Los fibroblastos les ayudan a degradar la matriz extracelular (MEC) para entrar a la corriente sanguínea o a los vasos linfáticos, en camino a invadir otros órganos blanco (metástasis) [27]. Estas vesículas extracelulares también son capaces de regular la respuesta inmune ya que reclutan células inmunológicas que secretan inhibidores de la respuesta inmune, ocultándolas de células que pueden eliminarlas, como las células NK (Natural Killers, por sus siglas en inglés) (Figura 3B) [23]. Así mismo, las vesículas extracelulares provenientes de células cancerígenas pueden modificar el microambiente donde iniciarán una metástasis. Esto lo hacen a través de la modificación epigenética de células del nuevo ambiente, mediante proteínas y miRNAs [28].

Las células tumorales son capaces de penetrar en la médula ósea (MO) (Figura 3C), donde podrán tomar al menos dos caminos. Por una parte, mediante vesículas extracelulares modificarán a células madre que se trasladarán a los sitios de metástasis para ayudar a las células tumorales a invadir [29]. Otro camino que pueden tomar las células tumorales es aprovechar a las vesículas extracelulares provenientes de células madre, para adquirir un fenotipo durmiente o de latencia; es decir, entrarán en una fase G0 donde ya no se dividirán y permanecerán por años o incluso décadas, en pequeños cúmulos o microtumores dentro de la médula ósea [30]. Estas células eventualmente podrán reactivarse y volver a ser metastásicas. Por su estado de latencia serán difíciles de eliminar con los tratamientos anticancerígenos sistémicos [31].

Para migrar fuera del tumor primario, las células tumorales adquieren un fenotipo que les confiere movilidad, mediante un proceso llamado transición epitelio-mesenquima (EMT, por sus siglas en inglés), que les facilitará invadir otros órganos y tejidos [32]. En este estado, las células tumorales comienzan a secretar un nuevo tipo de microvesículas de gran tamaño (0.5-10 pm) llamadas oncosomas y oncosomas grandes (Figura 3D y Tabla 2) [33, 34]. Este tipo de vesículas son indicativas de estadios avanzados de cáncer y se propone que contribuyen a modificar el microambiente del sitio de metástasis [24].

Las vesículas extracelulares pueden encontrarse en todos los fluidos del cuerpo, incluyendo sangre, linfa, semen, lágrimas, saliva, orina, líquido cefalorraquídeo [6]. Estos fluidos contienen una mezcla heterogénea de vesículas extracelulares de diversos orígenes que hasta el día de hoy ha sido difícil separar y clasificar [35, 36]. Las vesículas extracelulares derivadas de células cancerosas tienden a presentar moléculas sobreexpresadas en los tumores y su contenido ayuda a la metástasis. Por ello, son una fuente interesante de biomarcadores para diagnóstico y seguimiento. Además existen al menos tres formas de usar estos procesos en el tratamiento contra el cáncer: 1) mediante la inhibición de la producción de vesículas extracelulares derivadas de células cancerosas, 2) evitando que las vesículas extracelulares derivadas de células cancerosas sean tomadas por otras células y 3) eliminando a las vesículas extracelulares derivadas de células cancerosas que se encuentran en circulación. Esto podría reducir la angiogénesis tumoral, conducir a un fallo en la formación del nicho metastásico y aumentar la respuesta inmunológica contra el tumor.

En la actualidad, se esta analizando el papel clave que tienen las vesículas extracelulares en la homeostasis celular y orgánica, así como el papel de las vesículas extracelulares derivadas de células tumorales en el desarrollo del cáncer. Mientras más se conozca sobre los mecanismos implicados en la producción de las vesículas, su destino celular y las formas de modificarlas, se podrá avanzar en el tratamiento eficiente de diversas enfermedades incluyendo, por supuesto, el cáncer.

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