Resistencia a los antibióticos y su amenaza multifacética: orígenes, evolución y consecuencias persistentes en la salud y el medio ambiente

Francisco David Moreno-Valencia1 iD, Jesús Muñoz-Rojas1* iD

1Grupo “Ecology and Survival of Microorganisms”, Laboratorio de Ecología Molecular Microbiana, Centro de Investigaciones en Ciencias Microbiológicas, Instituto de Ciencias, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Puebla, México. *jesus.munoz@correo.buap.mx

http://doi.org/10.5281/zenodo.13831332

Bajar cita (RIS): Moreno-Valencia & Muñoz-Rojas, 2024 AyTBUAP 9(35):20-59

Editado por: Verónica Quintero Hernández (Profesora Investigadora de Cátedras CONAHCYT, Instituto de Ciencias, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla)

Fecha de publicación: 24 septiembre 2024

URI: https://hdl.handle.net/20.500.12371/21369

Referencia: Moreno-Valencia FD, Muñoz-Rojas J. Resistencia a los antibióticos y su amenaza multifacética: orígenes, evolución y consecuencias persistentes en la salud y el medio ambiente. Alianzas y Tendencias BUAP [Internet]. 2024;9(35):20–59. Available from: https://www.aytbuap.mx/aytbuap-935/resistencia-a-los-antibióticos-y-su-amenaza-multifacética

RESUMEN

La resistencia a los antibióticos se ha convertido en una amenaza global y local, causando miles de muertes anuales y graves daños económicos. A lo largo de los años, los antibióticos han sido un hito en la medicina moderna, pero el uso excesivo y descontrolado ha llevado a la aparición de microorganismos resistentes. Factores como la concentración poblacional en áreas urbanas, mal control de infecciones hospitalarias y el uso en la alimentación animal han contribuido a este problema. Además, la contaminación de antibióticos en el medio ambiente y la capacidad ancestral de las bacterias para tolerarlos plantean desafíos. La adquisición de genes de resistencia puede incluso aumentar la aptitud bacteriana sin presión antibiótica. Esta revisión examina los mecanismos de resistencia a los antibióticos, abarcando desde su origen natural hasta las complejas interacciones entre distintas cepas bacterianas. Se analiza cómo el uso clínico de antibióticos ha influido significativamente en la evolución y propagación de la resistencia, prestando especial atención al impacto en el microbioma ambiental. Además, se discuten las dinámicas de selección y diseminación de genes de resistencia, así como las implicaciones ecológicas y de salud pública derivadas de estos procesos. A través de esta revisión, se busca proporcionar una comprensión de los factores que impulsan la resistencia a los antibióticos.

Palabras clave: genes de resistencia a antibióticos; resistencia antimicrobiana; transferencia genética horizontal; β-lactamasas.

ABSTRACT

Antibiotic resistance has become a global and local threat, causing thousands of deaths annually and serious economic damage. Over the years, antibiotics have been a milestone in modern medicine, but excessive and uncontrolled use has led to the emergence of resistant microorganisms. Factors such as population concentration in urban areas, poor hospital infection control and use in animal feed have contributed to this problem. In addition, the contamination of antibiotics in the environment and the ancestral ability of bacteria to tolerate them also represent challenges. Acquisition of resistance genes can even increase bacterial fitness without antibiotic pressure. This review examines the mechanisms of antibiotic resistance, from its natural origins to the complex interactions between different bacterial strains. We analyze how the clinical use of antibiotics has significantly influenced the evolution and spread of resistance, with a particular focus on the impact on the environmental microbiome. Additionally, we discuss the dynamics of selection and dissemination of resistance genes, as well as the ecological and public health implications from these processes. Through this review, we aim to provide a comprehensive understanding of the factors driving antibiotic resistance.

Palabras clave: antibiotic resistance genes; antimicrobial resistance; horizontal gene transfer; β-lactamases.

INTRODUCCIÓN

La resistencia a los antibióticos es una de las mayores amenazas mundiales del siglo XXI y representa un gran problema tanto a nivel mundial como local. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en la actualidad mueren al menos 700,000 personas cada año debido a enfermedades infecciosas causadas por microorganismos resistentes a los medicamentos, además de provocar daños económicos tan catastróficos como la crisis financiera global de 2008-2009 [1]. El problema de la resistencia a los antibióticos es global, complejo e involucra un gran número de especies bacterianas de importancia ambiental y médica, además de que es difícil controlarla por su multicausalidad [2].

El descubrimiento y desarrollo hace más de 70 años de antibióticos para combatir enfermedades bacterianas, representó uno de los grandes triunfos de la medicina moderna e inició un periodo de innovación y aplicación de fármacos en la salud humana y animal, incluyendo la agricultura [3, 4]. La penicilina, el primer antibiótico natural, fue descubierta por Alexander Fleming en 1928 de manera accidental. El hongo Penicillium contaminó una placa de cultivo en su laboratorio, marcando el comienzo de un hito en la medicina. Aunque se encontró tempranamente, su desarrollo para uso clínico tuvo lugar a finales de la década de 1930. Esta sustancia inhibe la síntesis de la pared celular demostrando alta eficacia contra bacterias Gram-positivas. Sin embargo, su utilidad se vio limitada al no afectar a bacterias Gram-negativas debido a su membrana externa, ni a bacilos tuberculosos por su gruesa pared celular. El siguiente logro en la historia de los antibióticos no solo demostró ser efectivo contra bacterias Gram-negativas, sino también frente al bacilo causante de la tuberculosis, este logro se materializó en 1943 con el descubrimiento de la estreptomicina, producida por Streptomyces griseus. Al unirse a la subunidad 30S del ribosoma procariota, la estreptomicina interfiere con la síntesis de proteínas [5] (Tabla 1). Sin embargo, el uso excesivo y descontrolado de los antibióticos crea la aparición e incremento de microorganismos patógenos resistentes a las principales clases de antibióticos conocidos (naturales, semisintéticos y sintéticos) [3], y las bacterias multirresistentes han causado infecciones incontrolables [4]. Esta situación obstaculiza el tratamiento de enfermedades no solo en humanos sino también en plantas y animales, obligando a descubrir nuevos antibióticos para reponer las líneas de producción de medicamentos antimicrobianos y a comprender los genes, además del origen que ocasiona la resistencia para afrontar esta crisis en salud [6, 7].

Entre los factores que han contribuido al aumento de la resistencia a los antibióticos están la concentración de la población en centros urbanos, el inadecuado control de las infecciones en los hospitales, la tendencia a internar en hospitales a los pacientes seriamente enfermos, la migración masiva a través de las regiones del globo, diagnósticos incorrectos, prescripciones innecesarias, la automedicación y el uso de antibióticos en la alimentación del ganado, que posteriormente es consumido por el hombre, entre otros [2, 24]. Además, recientemente se han detectado numerosos residuos de productos farmacéuticos en medios acuáticos, entre ellos los antibióticos, que se asocian a efectos ecotóxicos [25]. El aumento de la concentración de antibióticos en el medio natural representa un peligro importante debido a su toxicidad y persistencia a largo plazo [26], ya que su uso creciente y el consiguiente desarrollo de bacterias multirresistentes, plantean graves riesgos para la salud humana y animal [23].

Debemos considerar que las especies bacterianas desarrollaron la capacidad de tolerar antibióticos mucho antes de que el ser humano empezara a producirlos en masa para prevenir y tratar enfermedades infecciosas; en entornos como cuevas aisladas, los núcleos de permafrost, glaciares, entre otros [27, 28], además de los microorganismos aislados de estos ambientes, se han preservado de la contaminación bacteriana antropogénica y pueden aportar información sobre los mecanismos de resistencia que prevalecían en la era preantibiótica [3, 29]. Es probable que un factor importante de la evolución antigua y aún en curso de los mecanismos de resistencia sea la interminable competencia por los recursos entre microorganismos, incluida la producción natural de metabolitos secundarios similares a muchos de los antibióticos utilizados hoy en día como productos farmacéuticos [30].

Por otro lado, la adquisición del genotipo de resistencia a los antibióticos puede aumentar la aptitud de ciertas bacterias en ausencia de presión selectiva antibiótica, lo que permite la rápida aparición y diseminación a escala mundial [31, 32]. En este caso, la diseminación de la resistencia a los antibióticos se convierte en un proceso que se perpetúa a sí mismo, reemplazando el genotipo susceptible a los antibióticos en ausencia de cualquier presión selectiva antibiótica [33].

El objetivo de esta revisión es documentar y explorar los mecanismos de resistencia a antibióticos por cepas bacterianas, desde el origen de la producción natural de antibióticos, hasta la interacción entre cepas productoras y sensibles, analizando la introducción relativamente reciente de estos como agentes clínicos, cambiando radicalmente las condiciones previas para la evolución y propagación de la resistencia, al proporcionar presiones de selección sin precedentes, especialmente en miembros del microbioma ambiental.

Resistencia natural a los antibióticos

A pesar de la crucial relevancia que los antibióticos tienen para los seres humanos, persiste un desacuerdo fundamental acerca de su función en la naturaleza para las bacterias productoras. Las teorías clásicas argumentan que las bacterias emplean los antibióticos como armas, un medio para eliminar o inhibir a sus competidores en la lucha por los recursos. Sin embargo, una perspectiva alterna plantea que los antibióticos operan como señales bioquímicas, coordinando interacciones sociales cooperativas entre bacterias coexistentes [6]. En condiciones de concentraciones no letales, las bacterias despliegan los antibióticos como moléculas extracelulares que desencadenan diversas respuestas celulares. Esta visión conceptualiza a los antibióticos como señales amigables que regulan la dinámica de la comunidad microbiana en un acto de coordinación [23]. En consecuencia, los antibióticos revelan una doble naturaleza: funcionan como instrumentos de defensa, pero también como conductores de señales biológicas. En esta última función, su impacto ecológico puede ser sutil pero significativo. Sin embargo, las células no son pasivas ante las señales que reciben de sus competidores; por un lado, responden aumentando su propia producción de antibióticos, lo que disminuye los costos vinculados con la síntesis continua de estas moléculas; por otro lado, suprimen la producción de antibióticos en sus rivales, reduciendo las amenazas directas que representan para ellas. Pese a que la producción de antibióticos involucra una colaboración entre bacterias dentro de un microbioma, su naturaleza no encaja completamente con la cooperación biológica tradicional [6]. Por otro lado, la resistencia a los antibióticos conlleva cambios específicos en el metabolismo bacteriano, los cuales pueden otorgar ventajas selectivas en ciertos entornos o condiciones ambientales específicas [34, 35]. Por ejemplo, las bacterias pueden comportarse de manera diferente en función de las condiciones de pH que experimentan cambiando su carga eléctrica, lo que puede influir en su comportamiento y funciones en diferentes entornos [36]. Tal adaptabilidad está estrechamente relacionada con la estructura de la membrana celular bacteriana y desempeña un papel fundamental en las interacciones dinámicas entre las moléculas lipídicas y proteínas de la membrana y el pH circundante [37]. Además, propiedades como el coeficiente de reparto octanol-agua (valor log Kow), la absorción, la reactividad a la luz, la actividad antibiótica y la toxicidad pueden también cambiar en función del pH [38]. Algunos genes de resistencia conducen a diversos fenotipos metabólicos, incluyendo cambios en la capacidad de utilizar distintas fuentes de carbono, nitrógeno o fosfato para el crecimiento bacteriano [39].

La resistencia bacteriana emerge como una respuesta intrínseca de los microorganismos en su búsqueda de equilibrio metabólico ante sustancias que intentan obstaculizar su desarrollo. En términos generales, se refiere a la capacidad de un microorganismo para sobrevivir y prosperar, incluso en presencia de moléculas biocidas, como los antibióticos [40]. Para evitar los efectos adversos de los agentes antibacterianos, los microorganismos han desarrollado diversos mecanismos de evasión. Estos mecanismos de resistencia bacteriana ilustran la adaptabilidad y la versatilidad de los microorganismos frente a los desafíos que plantean los antibióticos. En esencia, la resistencia surge como una estrategia de supervivencia en la continua batalla entre los microorganismos y su entorno, donde la evolución y la selección natural desempeñan un papel primordial [41].

De manera similar a los mecanismos de evasión, en bacterias que producen antibióticos, se encuentran diversos mecanismos complejos de autodefensa contra sus propios fármacos (Figura 1). A menudo, estas bacterias tienen varias estrategias para asegurarse de estar protegidas contra las moléculas biológicamente activas que producen. Algo interesante es que los genes de resistencia a los antibióticos tienden a estar cerca de los genes de producción de antibióticos, lo que sugiere que su expresión podría estar regulada de manera conjunta [42, 43]. No obstante, se ha observado que la coexistencia de bacterias productoras y no productoras de antibióticos ha contribuido a la coevolución de mecanismos de resistencia en las bacterias ambientales no productoras [44]. En este contexto, los determinantes de resistencia presentes en ambos grupos de bacterias han captado una atención significativa en los últimos años. Esto se debe a la posible relación entre estos determinantes y la aparición de resistencia en cepas clínicas patógenas [45]. Comprender cómo los mecanismos de resistencia han evolucionado y se han propagado en diferentes contextos, podría arrojar luz sobre la aparición y propagación de resistencia a antibióticos en entornos clínicos. La interacción entre bacterias productoras y no productoras abre la puerta a un terreno fértil para investigaciones futuras sobre los mecanismos de resistencia y su transferencia [46]. Existen diferentes maneras en las que las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos:

1. Modificación antibiótica: Esto implica la adición de grupos químicos a los antibióticos por enzimas como las N-acetiltransferasas (AAC) o las O-fosfotransferasas (APH). También hay enzimas que añaden grupos de adenina (ANT). Algunos ejemplos son las cloranfenicol acetiltransferasas (CAT) y las bleomicina N-acetiltransferasas (BlmB) [47]. Las enzimas modificadoras de aminoglucósidos (EMA) realizan cambios químicos, como acetilación, fosforilación o adenilación, en los aminoglucósidos provocando que el antibiótico modificado tenga menos afinidad por su objetivo. Los genes que contienen las instrucciones para producir AME generalmente están en elementos genéticos móviles, lo que facilita su propagación entre bacterias. Como resultado, prácticamente todas las bacterias relevantes en medicina pueden volverse resistentes a los aminoglucósidos gracias a este mecanismo [48, 49].

2. Degradación del antibiótico: Las β-lactamasas son enzimas que rompen los antibióticos, haciéndolos inactivos [50]. Tienen la capacidad de hidrolizar compuestos químicos que contienen un anillo β-lactámico. Bioquímicamente, se dividen en dos categorías principales según el mecanismo que utilizan para llevar a cabo la hidrólisis: algunas forman una acil-enzima con una serina en el sitio activo, mientras que otras utilizan una reacción hidrolítica que depende de uno o dos iones esenciales de zinc en los sitios activos de las metalo-β-lactamasas (MBL) [51, 52, 53].

3. Bombas de eflujo: Estas bombas ayudan a eliminar los antibióticos fuera de la célula utilizando energía [54]. Se clasifican en cinco grandes familias en función de los sustratos que expulsan, el tipo de bacterias que las albergan, sus fuentes de energía y conformación estructural. Estas familias son: Extrusión de compuestos tóxicos y multimedicamentos (Multidrug and Toxic Compound Extrusion, MATE), expulsan compuestos tóxicos y multimedicamentos; Resistencia a pequeños multimedicamentos (Small Multidrug Resistance, SMR), relacionadas con la resistencia a varios tipos de fármacos, utilizan protones como fuente de energía; Resistencia a la división celular por nodulación (Resistance-Nodulation-Division, RND), Superfamilia de facilitadores principales (Major Facilitator Superfamily, MFS), adquieren la energía necesaria para el transporte activo a partir de protones; y los Casetes de unión a ATP (ATP Binding Cassette, ABC), obtienen la energía necesaria para el transporte activo a través de la hidrólisis del ATP [55, 56, 57].

4. Cambios en la diana del antibiótico: Las bacterias pueden cambiar la estructura de las moléculas a las que el antibiótico se une, evitando su acción. Esto puede incluir modificaciones en los componentes de la pared celular o en el ARN [58]. Cuando se produce una alteración en el objetivo, la sustitución de varios aminoácidos individuales puede facilitar una disminución significativa de la afinidad del antibiótico por su objetivo, lo que a su vez genera una mayor resistencia. Esto puede deberse a mutaciones espontáneas en los genes responsables del sitio objetivo del fármaco, que a menudo implican cambios en uno o pocos aminoácidos de la proteína objetivo. Además, este mecanismo de alteración también se puede lograr mediante enzimas que modifican el objetivo. Un ejemplo de este proceso se observa en la tolerancia a los aminoglucósidos, donde las metiltransferasas de ARNr 16S bacterianas llevan a cabo la metilación del sitio A del ARNr 16S, lo que resulta en la pérdida de la capacidad del antibiótico para unirse eficazmente al ribosoma [59, 60].

5. Secuestro del antibiótico: Algunas proteínas pueden unirse al antibiótico y evitar que llegue a su objetivo dentro de la bacteria [61]. Para esto, se requiere la acción de proteínas que se unan a estos compuestos, como las proteínas TlmA, BlmA y ZbmA, que confieren resistencia a la bleomicina. Cada grupo de bleomicinas depende de uno o más genes asociados con transportadores ABC y organizados en conjuntos que eliminan los antibióticos ligados a las proteínas de unión [120].

6. Desviación de la diana: Las bacterias pueden generar dianas alternativas que no pueden ser atacadas por el antibiótico, o crear componentes antibióticos adicionales que no son afectados por este [62, 63]. Un ejemplo práctico que podemos entender mejor incluye a cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA). En este caso, algunas enzimas como las transglicosilasas y las transpeptidasas, junto con la proteína fijadora de penicilina (PBP), actúan como catalizadores en la síntesis de la columna vertebral de peptidoglicano en la pared celular del organismo mediante una reacción de reticulación, creando resistencia a los antibióticos β-lactámicos [64].

Además, los llamados mecanismos de resistencia intrínseca parecen estar bastante extendidos en entornos naturales y probablemente sean los responsables de algunas resistencias a los antibióticos en áreas con poca o ninguna influencia humana [28]. Estas estrategias de defensa generalmente se basan en bombas de eflujo que no son específicas y en la impermeabilidad de las células. También pueden involucrar elementos genéticos presentes en el cromosoma y tácticas como el crecimiento extremadamente lento [68].

Estrategias bacterianas de inhibición en entornos naturales

Además de los mecanismos de resistencia a los antibióticos abordados previamente, las bacterias han desarrollado una serie de estrategias adicionales para inhibir la proliferación de sus competidores en un nicho ecológico compartido. Dichas estrategias, igualmente fundamentales para la supervivencia y el éxito competitivo, han sido objeto de estudio, estableciendo protocolos específicos para evaluar la capacidad de inhibición entre cepas con potencial de promoción de crecimiento [69]. Estos protocolos se han aplicado con éxito en la formulación de productos destinados a mejorar la salud y productividad de especies agrícolas [70]. La clave radica en comprender las estrategias de inhibición y seleccionar cuidadosamente cepas que puedan coexistir sin antagonizarse mutuamente. Esta aproximación se basa en la cooperación entre cepas promotoras del crecimiento que puede ser aprovechada para mejorar la eficacia y sostenibilidad de prácticas agrícolas, beneficiando tanto a los cultivos como al medio ambiente.

Las bacterias suelen habitar en comunidades microbianas complejas y poseen características que les permiten sobrevivir, reproducirse y competir en sus entornos [71]. Para su supervivencia, es crucial que obtengan nutrientes y recursos limitados, establezcan su propio espacio y resistan condiciones ambientales específicas [72]. Al mismo tiempo, otras bacterias pueden representar una amenaza constante, influyendo en la vida de una bacteria nativa [73]. Sin embargo, las formas en que las especies se relacionan son distintas para cada grupo de organismos, lo que dificulta entender estas relaciones. A pesar de que existen algunas condiciones generales que ayudan a entender mejor cómo suceden las interacciones entre diferentes especies, por lo general, las cooperativas son menos comunes que las competitivas [74].  En las comunidades de microorganismos, la competencia entre diferentes especies es una fuerza dominante. No obstante, para comprender si estas relaciones son cooperativas o antagonistas, a menudo debemos basarnos en experimentos de laboratorio, pruebas genéticas y modelos teóricos [75].

La competencia ecológica puede dividirse en dos tipos: explotación, donde un organismo agota los recursos necesarios por otros, limitando el acceso de sus competidores; e interferencia, en la que un microorganismo inhibe el crecimiento de competidores mediante la producción de factores antagónicos [73]. La competencia por interferencia puede involucrar la producción de diferentes tipos de moléculas, incluyendo pequeños antibióticos, antimicrobianos peptídicos generados sin ribosomas, metabolitos como el peróxido de hidrógeno, modificaciones en las moléculas producidas por el huésped, interferencia en señales y la producción de péptidos sintetizados por ribosomas y toxinas proteicas [76]. Además de la capacidad de resistir o ser vulnerables a estas acciones inhibidoras, las bacterias también pueden participar en otras actividades de respuesta a la competencia como la síntesis de antibióticos, movilidad, formar esporas, funciones depredadoras y crear biopelículas [77]. La capacidad de las especies para emplear varios mecanismos competitivos y enfrentar desafíos es crucial para su supervivencia en comunidades con diversos organismos, donde la competencia puede manifestarse de diversas formas [78]. La competencia por interferencia, a su vez, se dividen en dos: interferencia a distancia y dependiente de contacto [79, 80], estos mecanismos serán discutidos a continuación.

Interferencia a distancia

En la competencia entre bacterias, los metabolitos especializados (ME) desempeñan un papel clave. Estas son moléculas producidas por bacterias que no están involucradas en su metabolismo principal, sino en otros procesos biológicos. Aunque algunos de estos ME, conocidos como metabolitos secundarios no son esenciales en condiciones de laboratorio, pueden ser fundamentales para que las bacterias sobrevivan en su entorno natural o en situaciones competitivas [81]. Los ME que influyen en el crecimiento y desarrollo de bacterias competidoras, como los antibióticos, desempeñan un papel crucial. No obstante, comprender completamente sus funciones en la naturaleza se vuelve complicado debido a que pueden tener efectos medibles incluso a concentraciones subinhibitorias [80, 82].

En algunas situaciones, los ME pueden actuar de manera "egoísta" y aprovechar los recursos disponibles. Esto genera una ventaja competitiva al interrumpir el crecimiento de otros organismos que disputan los mismos recursos, en lo que se conoce como explotación por ME [83]. Este tipo de explotación sucede cuando una bacteria cambia su entorno y dificulta el crecimiento de otras. Puede ocurrir al consumir nutrientes, acumular productos de desecho dañinos o debido a la acción de los propios ME [84].

Competencia de interferencia a través de ME: (a) Actividad antibiótica sin antibiosis: La forma en que tradicionalmente planteamos a los antibióticos y otros ME es similar a considerarlos como armas desde su descubrimiento. Este enfoque implica aislar moléculas de antibióticos a partir de cepas bacterianas cultivadas en entornos de laboratorio y evaluar si estas moléculas tienen la capacidad de inhibir el crecimiento de organismos específicos [85]. Aunque esta estrategia ha funcionado para descubrir la mayoría de los antibióticos, todavía hay mucho que no sabemos acerca de cómo estas moléculas operan en la naturaleza. En ambientes naturales, existen escasas concentraciones de antibióticos para inhibir el crecimiento [30]. Las bajas concentraciones subinhibitorias de antibióticos pueden estresar a las células bacterianas, lo que desencadena respuestas que funcionan como sistemas de alerta temprana en una especie de "guerra química". Además, algunas respuestas de los competidores ante estas dosis bajas pueden estar relacionadas con las funciones naturales de ciertos antibióticos y ME, sin importar su capacidad inhibitoria [86].

(b) Metabolitos multifuncionales. Las bacterias generan una amplia gama de ME que se caracterizan por sus funciones poco comprendidas y su diversidad química [83]. Aunque generalmente los ME tienen la atribución de sustancias antibióticas, también afectan a las bacterias que los producen de otras maneras. En el caso de Bacillus subtilis, estos ME se expresan y producen cuando la bacteria forma biopelículas y durante la esporulación. Además, se descubrió que seis de estos compuestos (surfactina, ComX, bacilibactina, bacilisina, subtilosina A y plipastatina) son sustancias señaladoras necesarias para la diferenciación correcta de B. subtilis. En este caso, los ME desempeñan un papel fundamental como señales de comunicación entre las células bacterianas [87].

Los sistemas modelo que involucran a diferentes especies son valiosos para explorar los diversos roles que un organismo puede desempeñar en la competencia. Esto abarca la producción de una variedad de ME y las distintas respuestas que pueden surgir cuando interactúan con estos compuestos producidos por organismos competidores. Un ejemplo claro de esta diversidad de interacciones se puede observar en las bacterias del suelo, como las del género Streptomyces. Estas bacterias son conocidas por su capacidad para sintetizar ME, influyendo en diferentes etapas de su ciclo de vida, como el crecimiento en la superficie y la formación de esporas [88, 89].

Además de los ME, las bacterias también liberan enzimas que desempeñan un papel importante en las interacciones competitivas, lo que les da ventajas al influir en el crecimiento de sus competidores [40]. Por ejemplo, Streptomyces lividans, una bacteria Gram-positiva filamentosa y altamente diferenciada, es un caso para entender esta función enzimática competitiva en la biogénesis y las actividades antimicrobianas de las vesículas extracelulares. Cuando S. lividans secreta peptidasas pertenecientes a la familia S41 y al tipo S1, causan daños significativos a otros microorganismos como Aspergillus proliferans, Verticillium dahliae e incluso afectan a Escherichia coli, originando aglomeración y distorsión en su estructura [90]. Por otro lado, las enzimas hidrolíticas son esenciales para entender cómo las bacterias se vuelven resistentes a ciertos antibióticos. Estas enzimas hidrolizan el anillo lactámico de 4 miembros de antibióticos β-lactámicos como la penicilina, cefalosporina, los carbapenemicos y monobactamicos, convirtiéndolos en compuestos biológicamente inactivos [91]. Las enzimas inactivadoras desempeñan un papel importante en este proceso. Por ejemplo, las β-lactamasas alteran la estructura cíclica de los antibióticos β-lactámicos antes de que puedan llegar a su objetivo; enzimas inactivadoras de aminoglucósidos, como la N-acetiltransferasa, la O-fosfotransferasa y la O-adenosiltransferasa que modifican la estructura de los aminoglucósidos impidiendo su función [51, 92]; la cloranfenicol acetiltransferasa que desactiva el cloranfenicol uniéndole grupos acetilo, lo que evita que se adhiera al ribosoma bacteriano [93]. En cambio, cuando las bacterias producen enzimas que desactivan los antibióticos, no solo se benefician ellas, sino que a toda la comunidad evitando que haya demasiado antibiótico en el ambiente, lo que es útil para proteger a todas las bacterias, incluso a las que pueden ser dañadas por esos antibióticos sin importar si son o no de la misma especie [94].

Las vesículas extracelulares (VE) son muy importantes en las interacciones entre bacterias y eucariotas, ya que transportan componentes que influyen en la competencia y la señalización [95]. Las bacterias (en especial las Gram-negativas), producen VE durante su crecimiento normal, aunque aún se investigan sus mecanismos de formación y carga [96]. En bacterias Gram-negativas, las VE se liberan fácilmente de la membrana externa debido a que su pared celular es delgada. Por otro lado, en las bacterias Gram-positivas, la formación de estas vesículas es un proceso más complicado debido a una barrera de peptidoglicano más gruesa. Esta diferencia en cómo se forman las VE afecta la función e interacción de estas estructuras en diversos organismos. Estas vesículas actúan como transporte de varias moléculas inmunomoduladoras que pueden afectar el entorno y las interacciones con otros organismos. También son importantes para la colonización de nichos, la adhesión a superficies, la transmisión de factores de virulencia, la influencia en la respuesta inmunológica del huésped y la capacidad de citotoxicidad [97]. En conjunto, la formación y función de las vesículas extracelulares son procesos regulados y fundamentales para las relaciones entre bacterias y su entorno, incluidos los organismos huésped [98]. Comprender estas estructuras puede ayudar a desarrollar estrategias terapéuticas contra infecciones y enfermedades bacterianas.

Competencia mediada por contacto

Diversas especies bacterianas interactúan físicamente en entornos de alta densidad celular compartiendo información y compitiendo entre ellas. Estas interacciones incluyen compartir material genético a través de plásmidos y mecanismos competitivos. Algunas bacterias se han adaptado para competir en proximidad física, presentando componentes en su membrana y envoltura que les permiten esta adecuación, desempeñando un papel crucial en la supervivencia de poblaciones densas. Tales mecanismos afectan la inhibición y organización de la comunidad bacteriana en estos lugares [99]. El mecanismo de competencia conocido como inhibición dependiente de contacto (IDC) involucra una proteína de la membrana que porta una toxina celular, este mecanismo de competencia es común en bacterias Gram-negativas y se relaciona con señales que dependen del contacto. Se han caracterizado estructuralmente varios complejos de toxina/proteína de inmunidad IDC en diferentes organismos, como Burkholderia, E. coli, Enterobacter cloacae y Pseudomonas aeruginosa PABL017 [100]. El sistema de IDC consta de tres partes: CdiA, CdiB y CdiI. Las dos primeras son homólogas a las proteínas de un sistema de secreción bipartito. CdiB, una proteína β-barril de membrana externa, se extiende fuera de la célula, mientras que CdiI protege a la célula productora al inhibir a CdiA. Cuando una célula productora de IDC entra en contacto con una célula diana, la toxina CdiA se mueve a través de la membrana de la célula diana, ayudada por la proteína BamA. La toxina llega al periplasma y, en algunos casos, al citoplasma, gracias a interacciones específicas con receptores de membrana interna [101]. Se ha identificado una nueva familia de proteínas CdiA en la cepa de E. coli CdiA que utiliza lipopolisacáridos como receptores para reconocer bacterias objetivo. La capacidad de reconocimiento de las células diana se ve notablemente mejorada gracias a la presencia de un ácido graso único añadido a la región de unión de CdiA al receptor [102]. Esta especificidad en los receptores de las células diana hace que la IDC sea eficaz contra bacterias estrechamente relacionadas que compiten por nichos similares [103].

En este contexto, las biopelículas son un ejemplo de cómo las bacterias, en ambientes organizados, desencadenan los mecanismos de IDC. Las biopelículas son estructuras comunitarias formadas por la colaboración entre células, lo que crea condiciones competitivas y estresantes. Dentro de la biopelícula los recursos son limitados, lo que fomenta la competencia entre las células y da lugar a estrategias de explotación e interferencia [104]. Por ejemplo, Burkholderia multivorans puede mediar la competencia interbacteriana en la misma cepa y promover la adhesión bacteriana al expresar genes que codifican dos sistemas IDC [105]. Además de los desafíos internos, las biopelículas protegen a las bacterias de amenazas externas, excluyendo a células no relacionadas. En el desarrollo de las biopelículas, se forman estructuras tridimensionales llamadas "pilares" que proporcionan un entorno más favorable para ciertas células. El sistema IDC evita que las células sensibles al sistema accedan a estos pilares, esta exclusión selectiva ayuda a mantener la comunidad en las biopelículas y protege contra invasiones externas. En conjunto, las funciones del sistema IDC no solo inhiben a competidores directos, sino que también contribuyen a la defensa dentro de las biopelículas [106].El sistema de secreción tipo VI (T6SS) es una maquinaria multiproteica que pertenece a la familia de sistemas de inyección contráctil (SIC), que inyecta efectores en células procarióticas y eucariotas con una estructura de aguja cargada de efectores envuelta en una vaina, cuya contracción impulsa la aguja hacia la célula competidora, contribuyendo tanto a la manipulación del huésped como a la competencia interbacteriana [107, 108]. Se encuentra ampliamente en bacterias Gram-negativas, especialmente en Proteobacterias y Bacteroidetes, en bacterias comensales y patógenas de plantas y del intestino humano [109, 110]. Los efectores administrados por el T6SS incluyen proteínas antibacterianas como las peptidoglicano hidrolasas, efectores eucariotas que actúan en el citoesqueleto y toxinas como ADNasas, fosfolipasas y NAD+ hidrolasas que pueden atacar a todo tipo de células [111]. Este sistema es importante para la reorganización de las comunidades bacterianas y en procesos patogénicos. Al eliminar a sus competidores, las bacterias también pueden liberar material genético que otras bacterias competentes pueden adquirir, incluyendo genes de resistencia a antibióticos, facilitando su propagación en la población bacteriana [107].

Además de la IDP, el T6SS y las VE, las bacterias Gram-negativas utilizan su membrana externa como un sistema efectivo para el transporte de toxinas insolubles conocido como Intercambio de la Membrana Externa (IME), característico del orden de las Myxococcales, donde las células comparten componentes de la membrana, como fosfolípidos y lipoproteínas insolubles, mediante contacto directo [112]. El IME también se relaciona con comportamientos como la formación de colonias y la esporulación [113]. Se ha sugerido recientemente que el IME desempeña un papel importante en la defensa al dispersar el daño en la membrana a lo largo de una población celular [114]. La prevalencia del antagonismo en los entornos bacterianos ha ejercido una influencia significativa en la diversificación de las toxinas. Esta hostilidad característica de la vida unicelular ha desempeñado un papel fundamental en la configuración de la evolución bacteriana. A medida que las bacterias compiten por recursos limitados en espacios microscópicos, su lucha por la supervivencia ha llevado al desarrollo y refinamiento de mecanismos de antagonismo y defensa altamente especializados. El antagonismo no solo ha moldeado la interacción entre las bacterias, sino que también ha impulsado su adaptación y evolución molecular.

Mecanismos genéticos de la resistencia a antibióticos

Las bacterias tienen la habilidad de desarrollar rápidamente resistencia a antibióticos naturales debido a su exposición previa a estas moléculas en la naturaleza. Los mecanismos de resistencia pueden ser intrínsecos, como la prevención de la entrada inicial del antibiótico a través de la pared celular o su expulsión antes de alcanzar su objetivo mediante bombas de eflujo específicas. Un ejemplo de mecanismos intrínsecos involucra mutaciones constitutivas y no constitutivas en las cefalosporinasas. Estas mutaciones ocurren en el cromosoma y su expresión se ve influenciada por mutaciones en los genes AmpC, específicamente en los reguladores ampR y ampD [115]. Estas mutaciones sobreexpresan la enzima cuando el microorganismo ha estado expuesto a betalactámicos en E. coli, resistiendo a todas las penicilinas en combinación con inhibidores de betalactamasas, a las cefalosporinas de 1ª, 2ª y 3ª generación, a las cefamicinas y a los monobactámicos, pero siguen siendo sensibles a las cefalosporinas de 4.ª generación y a los carbapenémicos [116]. La resistencia puede adquirirse mediante la transmisión de genes de resistencia a antibióticos (GRA). Esta transmisión puede llevarse a cabo a través de plásmidos mediante un proceso llamado transferencia genética horizontal (TGH; Figura 2), por medio de puentes citoplásmáticos, incluso entre bacterias que están relacionadas filogenéticamente [117, 118]. Asimismo, especies microbianas no patógenas que llevan genes de resistencia pueden actuar como reservorios ecológicos para bacterias patógenas [119]. Estos mecanismos implican la adquisición de ADN desnudo y elementos genéticos móviles, tales como plásmidos, transposones, integrones, casetes de genes y bacteriófagos [120]. Algunos de estos mecanismos pueden transferir varios GRA a la vez cuando están dentro de la célula huésped, integrándose en el ADN celular o permaneciendo libre en el citoplasma. Los plásmidos, como los plásmidos R que confieren resistencia a los antibióticos, codifican funciones no esenciales para la supervivencia bacteriana, pero proporcionan ventajas en ciertas condiciones de crecimiento [121].

Algunos plásmidos conjugativos contienen un grupo de genes llamados genes de transferencia que facilitan su transmisión entre diferentes células mediante la TGH. Muchos de estos plásmidos llevan formas múltiples de resistencia que contrarresta la acción de diversos tipos de antibióticos, resultando que los tratamientos antibacterianos sean menos efectivos [122]. Por ejemplo, el proceso de transformación natural en bacterias Gram-negativas implica dos componentes clave: los pili tipo IV (T4P) y un mecanismo de translocación de ADN llamado sistema Com. El T4P entra en contacto con el ADN en el entorno extracelular y facilitan su transporte a través de la membrana externa hacia el espacio periplásmico. Luego, el sistema Com interactúa con el ADN que lo convierte en una sola hebra que puede atravesar la membrana interna antes de integrarse en el genoma del huésped [123]. Esta capacidad de transformación contribuye a la diversificación del genoma bacteriano, proporcionando al huésped la ventaja de adaptarse y expandirse rápidamente en diferentes nichos [124]. En la naturaleza, las moléculas de ADN extracelular que contienen GRA son liberadas por células vivas o como resultado de la lisis celular, persistiendo en el ambiente durante semanas, como se ha observado en investigaciones recientes [123]. Las moléculas liberadas pueden actuar como fuente y vehículos de GRA en poblaciones microbianas, lo que desempeña un papel fundamental en la ecología y evolución de los microorganismos. A diferencia de los plásmidos conjugativos que tienen sistemas de partición activos y pueden mantenerse en los huéspedes, los plásmidos no móviles corren el riesgo de perderse fácilmente durante la replicación celular, especialmente en condiciones no selectivas [125].

Los plásmidos son entidades capaces de replicarse de forma autónoma que presentan genes de resistencia frente a una variedad de clases de antibióticos usualmente llevados por transposones, lo que otorga resistencia simultánea a múltiples categorías de antibióticos y iones metálicos [126]. Además, la capacidad de transferir genes a través de grandes distancias genéticas hacia diversas especies, géneros e incluso reinos, está intrínsecamente vinculada al espectro de hospedadores del plásmido. Un estudio reciente que utiliza análisis de modelos matemáticos destaca que la conjugación podría ser hasta 1000 veces más común como mecanismo de transferencia de genes de resistencia en comparación con la transducción [127]. Los plásmidos más destacados son aquellos encargados de diseminar genes de resistencia a carbapenemasas, betalactamasas de espectro extendido (ESBL) como blaCTX-M y genes de resistencia a quinolonas entre bacterias Gram-negativas, incluso a través de distancias geográficas considerablemente amplias [45]. Además, en bacterias Gram-positivas se encuentran otros componentes genéticos como los transposones conjugativos o elementos conjugativos integradores, que también participan en el proceso de conjugación. Estos elementos pueden insertarse en el cromosoma, pero conservan la capacidad de escisión y transferencia mediante la conjugación. Un ejemplo de ello son los miembros de la familia Tn916, que portan resistencia a la tetraciclina [128]. Las condiciones propicias para la transferencia de genes de resistencia a través de la conjugación incluyen entornos de alta densidad celular, como el intestino humano o animal, biopelículas, entornos hospitalarios y situaciones de coinfección [72]. Aunque algunos determinantes de resistencia se han asociados con plásmidos durante mucho tiempo [129], otros han migrado a estos elementos desde los cromosomas, una tendencia que se ha acelerado desde el uso generalizado de antibióticos hace aproximadamente 70 años [130]. Otra tendencia emergente implica la concentración de genes de resistencia en plásmidos, posiblemente como respuesta a las presiones selectivas del entorno. Un ejemplo relevante es el plásmido conjugativo pSK41 en Staphylococcus aureus, el cual alberga una secuencia de inserción IS257 que favorece la adquisición de pequeños plásmidos de resistencia [131].

Otro mecanismo de transferencia de GRA, conocido como transducción, implica a los bacteriófagos (fagos), que actúan como vehículos esenciales para el intercambio genético. Los GRA, presentes en los cromosomas o plásmidos bacterianos, pueden ser transportados por fagos durante su ciclo de infección (Figura 2). Este proceso resulta de la escisión imprecisa del genoma del fago, lo que ocasionalmente facilita la incorporación involuntaria de genes del huésped. Este mecanismo fue identificado en 1951 en diversas especies bacterianas, convirtiéndose rápidamente en una herramienta esencial para la biología molecular, permitiendo la investigación de la estructura del genoma bacteriano [132]. En cuanto a la transducción, hay dos tipos: la generalizada y la especializada. La primera permite a los fagos llevar cualquier parte del cromosoma bacteriano, mientras que la segunda se limita a ciertas secciones. En la transducción generalizada, el cromosoma bacteriano se descompone cuando los fagos causan lisis, y a veces un pedazo queda encapsulado, formando una "partícula transductora". Estos fagos "descendientes" solo tienen una cápside de origen viral y carecen de sus propios genes. Aun así, la partícula transductora puede inyectar genes bacterianos en una célula receptora, que los incorpora al genoma huésped mediante recombinación. Para que esto funcione, los fagos deben reconocer los receptores celulares y tener homología con el genoma de la célula receptora para facilitar la recombinación. También es posible que el ADN transducido por el fago provenga de un plásmido, permitiendo que se recicle como un plásmido en la nueva célula. La transducción generalizada puede ser realizada por fagos virulentos o moderados durante su ciclo lítico. Por otro lado, la transducción especializada es más típica de fagos templados, que insertan sus genomas en una región específica del cromosoma huésped. Si hay una escisión imprecisa del profago, se pueden capturar genes cercanos al punto de integración del fago. Si las cápsides con el genoma del fago modificado y los genes extraños infectan a otras bacterias e ingresan al cromosoma huésped, se logra la transducción de los genes adquiridos. Cabe recalcar que la probabilidad es muy baja que estos genes transferidos estén relacionados con la resistencia a los antibióticos [133]. Al implementar un modelo de virulencia tanto in vitro como in vivo en S. aureus, el estudio realizado por [131] presentó sólida evidencia de cómo los fagos liberados por una subpoblación de células lisogénicas pueden lisar otras células sensibles a los fagos en el mismo entorno, permitiendo la incorporación de genes benéficos provenientes de los competidores eliminados y la reintroducción posterior de estos genes en las células lisogénicas hospedadoras restantes, creando una mayor diversidad genética. Este estudio fortalece aún más la destacada contribución de los fagos en la transmisión de genes de resistencia a los antibióticos entre bacterias hospedadoras. La propagación de GRA es inducida debido al aumento en la producción y consumo de antibióticos, ya sea en el ámbito médico o en la polémica práctica de administrarlos a animales destinados a la producción de alimentos para estimular su crecimiento [134, 135]. A pesar de que la transferencia de resistencia a antibióticos (TRA) puede imponer un costo metabólico a las bacterias, su capacidad de adaptación les permite mitigar este costo y mantener la resistencia incluso en ausencia de presión selectiva [136, 137, 138, 139]. Hallamos diversos ejemplos que indican la presencia de GRA en entornos aparentemente libres de ellos, generando varias posibles explicaciones para este fenómeno. En primera instancia, es posible que estos genes sean parte de un caudal genético preexistente con baja prevalencia en la microbiota natural. Ejemplos incluyen los genes erm, presentes en la microbiota del suelo [140], o los genes qnr, que se encuentran en la microbiota acuática [141]. Básicamente, el resistoma antibiótico presente en el suelo alberga una amplia variedad de genes de resistencia a los antibióticos. La exploración sistemática de estos genes es crucial para prever la potencial aparición de bacterias resistentes con relevancia clínica [142] (Figura 3). Un respaldo sólido a la idea de una antigua evolución y diversificación de los genes que confieren resistencia a los antibióticos, se obtiene al examinar filogenéticamente las β-lactamasas.

Otra explicación se vincula con la selección previa inducida por el uso de antibióticos, lo que resulta en la "integración" de GRA en el genoma bacteriano, estos genes pueden desplazarse hacia otros ecosistemas y competir eficazmente con genotipos susceptibles en ausencia de la presión selectiva ejercida por los antibióticos, como podría ocurrir en ambientes donde no hay presencia de estos medicamentos Este proceso implica mutaciones compensatorias que disminuyen el costo de adaptación [33]. Es fundamental la secuenciación de los GRA presentes en el entorno seguida de un análisis filogenético integrado que incorpore otros genes similares provenientes de bases de datos. Esta metodología tiene la capacidad de reconstruir la cadena de eventos evolutivos, lo que permite identificar el origen de los genes encontrados in situ. Este enfoque facilita la identificación tanto de las fuentes autóctonas como de las contaminantes de los GRA [23].

En tercer lugar, se puede considerar una selección conjunta de los GRA por otros factores, como la presencia de metales pesados en un entorno que aparenta carecer de antibióticos [143]. No obstante, surgen dudas sobre la precisión del considerar un entorno desprovisto de antibióticos. Por ejemplo, en cuerpos de agua superficiales como ríos prístinos, se ha observado que la ausencia de antibióticos solo se mantiene en áreas sin influencia urbana o agrícola, antes de que estos cuerpos de agua atraviesen esas zonas [144]. Es importante destacar que en áreas influenciadas por actividades agrícolas, se han encontrado residuos de antibióticos de uso veterinario en aguas subterráneas con profundidades de 4 a 10 metros [143].

La liberación de genes de resistencia a antibióticos en el medio ambiente se convierte en un punto de control, ya que en zonas con bajos niveles de uso de antibióticos, como áreas agrícolas, la frecuencia de transferencia de resistencia también es baja [33]. No obstante, la dificultad de detectar reordenamientos genéticos fuera del entorno controlado del laboratorio ha sumado incertidumbre a comprender cómo contribuye la transformación o la transducción en la transferencia de genes de resistencia, tanto en el ámbito clínico como en el medio ambiente [148]. A pesar de esta limitación, se ha identificado que ciertos entornos destacados por su intensa actividad de intercambio genético, como las plantas de tratamiento de aguas residuales, los efluentes hospitalarios, la acuicultura, los desechos agrícolas y de mataderos, se presentan como escenarios propicios para la ocurrencia de estos eventos debido a la concentración elevada de bacterias, fagos y plásmidos que caracteriza a tales entornos [149].

Asimismo, algunos elementos de resistencia a altas concentraciones de antibióticos también desempeñan otras funciones en los organismos huéspedes originales, un fenómeno que se conoce como pleiotropía [150]. La resistencia a los antibióticos se clasifica como un rasgo pleiotrópico que generalmente conlleva compensaciones ecológicas. Muchas proteínas como la pirrolnitrina, 2,4–diacetilfloroglucinol, piocianina y el ácido fenacín–1–carboxílico producidas por varias especies de Pseudomonas [151], y especialmente los genes relacionados con la resistencia a los antibióticos, forman parte de redes biológicas interconectadas. Como resultado, las mutaciones adaptativas influyen en la expresión de múltiples características simultáneamente, lo que se denomina efectos pleiotrópicos. Por lo tanto, las mutaciones adaptativas van acompañadas de compensaciones en términos de aptitud en diferentes entornos [152]. Un ejemplo ilustrativo es el caso de las bacterias que se adaptan a condiciones de mayor temperatura y, como resultado, desarrollan resistencia al antibiótico rifampicina [153].

Transmisión de resistencia a antibióticos por presiones antropogénicas

La biodiversidad microbiana, con la función principal de mantener procesos biológicos en entornos acuáticos y terrestres, constituye un pilar esencial en la comprensión de la vida en nuestro planeta [154]. Un aspecto interesante de esta relación es la influencia de los antibióticos como elemento ecológico, capaz de generar alteraciones en la estructura de las comunidades bacterianas naturales [155]. Este fenómeno, puede ocasionar la desaparición o inhibición de ciertos grupos bacterianos, incluso influye en organismos no directamente afectados, pero que poseen funciones ecológicas esenciales [74], finalizando en una disminución en la biodiversidad microbiana. Estos compuestos impactan en el crecimiento y las actividades enzimáticas de las comunidades bacterianas, afectando funciones ecológicas primordiales, como la producción de biomasa y la transformación de nutrientes, llevando al desgaste en la estabilidad funcional de los ecosistemas [156]. Los antibióticos, incluso los de espectro amplio, ejercen un efecto selectivo sobre distintos grupos microbianos; estos grupos pueden variar desde hongos y bacterias hasta una única especie. Esta selectividad desencadena cambios en la abundancia relativa de especies microbianas, alterando las interacciones que normalmente se establecen entre ellas. Este efecto es de particular importancia debido a las funciones ecológicas vitales que cumplen las comunidades microbianas naturales [94, 157]. Por lo tanto, es necesario aplicar enfoques de protección más específicos, utilizando el concepto de servicios del ecosistema. Para evaluar correctamente los riesgos de las moléculas antibióticas y su impacto en la salud del ecosistema, es crucial comprender a fondo las complejas interacciones entre estos compuestos y las bacterias en su entorno natural. Las cantidades de antibióticos en lugares como el suelo y el agua son muy diferentes, y van desde unos pocos hasta cientos de nanogramos por litro o kilogramo de suelo. Esta variación es más evidente en áreas afectadas por actividades humanas, como los desechos de hospitales y aguas residuales, además de suelos tratados con estiércol o utilizados en la cría de ganado [158, 159]. La presencia de restos de antibióticos en el medio ambiente se debe tanto a su liberación continua como a su persistencia [160]. La capacidad de persistencia  varía según el tipo de antibiótico, mientras que algunos, como las penicilinas, se descomponen fácilmente, otros como las fluoroquinolonas (ciprofloxacino), macrólidos (tilosina) y tetraciclinas son mucho más resistentes, lo que prolonga su permanencia en el entorno, amplía su dispersión y aumenta sus concentraciones [161].Entre los antibióticos más estudiados y detectados en el agua se encuentran los carbapenémicos, betalactámicos, aminoglucósidos, macrólidos, fluoroquinolonas, eritromicina, tetraciclinas, vancomicina y sulfonamidas [62]. La presencia de estos compuestos en el agua se debe principalmente a que no se eliminan completamente en la orina y las heces humanas, ya sea como excreciones incompletas o como metabolitos activos, llegando finalmente a las plantas de tratamiento de aguas residuales (PTAR) [162], y aunque estas plantas no están específicamente diseñadas para eliminar antibióticos, constituyen una fuente importante de liberación al medio ambiente, ya que las moléculas no se eliminan por completo [163]. Es importante resaltar que, en México, la legislación actual no establece requisitos de concentración de antibióticos para el vertido de aguas tratadas en cuerpos receptores [134]. Este vacío normativo conduce a la diseminación y proliferación de antibióticos en el medio ambiente, exponiendo a los microorganismos acuáticos y del suelo a estas sustancias químicas de manera crónica, lo que resulta en un ciclo de contaminación y propagación de GRA.

La dispersión de antibióticos y GRA también se vincula con la aplicación de estiércol y lodos al suelo como fertilizantes, así como con el riego con agua recuperada. Estos procesos contribuyen a la propagación de antibióticos y genes de resistencia en el suelo. Además, existe la posibilidad de que los antibióticos sean absorbidos por plantas y otros organismos del suelo cuando se fertilizan con estiércol animal o aguas residuales para riego [23] (Figura 4). Aunque aún no se comprenden completamente los posibles efectos negativos de la ingestión de antibióticos presentes en las plantas debido a la complejidad de los ecosistemas, la variedad de antibióticos, su permanencia en el medio ambiente y las interacciones con otros productos químicos, existe inquietud sobre la posibilidad de provocar reacciones alérgicas o tóxicas, así como de contribuir al aumento de la resistencia a los antibióticos en los seres humanos [165]. El Valle del Mezquital ofrece un ilustrativo ejemplo de más de un siglo de utilización de aguas residuales sin tratar junto con escurrimientos superficiales del Área Metropolitana de la Ciudad de México, localizada a 80 km al sur del valle. Este régimen prolongado de riego con aguas residuales ha generado un incremento significativo en la presencia de genes sul, responsables de la resistencia a las sulfonamidas, junto con una acumulación notoria de antibióticos. Entre los genes de resistencia a las sulfonamidas, el sul1 se encuentra frecuentemente enlazado con el gen qacEΔ1 en integrones de clase 1, esta conexión se observa principalmente en entornos clínicos [166]. No obstante, los integrones de clase 1 también se encuentran de manera extensa en entornos no clínicos como el suelo, lodos de aguas residuales y lodos de origen animal. Esto facilita la adquisición, intercambio y expresión de genes insertados en cassettes genéticos, incluyendo aquellos que confieren resistencia a una amplia gama de familias de antibióticos. El riego continuo con aguas residuales sin tratamiento a lo largo de un siglo ha resultado en un aumento en la materia orgánica del suelo y ha duplicado los niveles de nitrógeno y fósforo, generando un considerable incremento en la biomasa microbiana total del suelo. Además, los niveles totales de metales pesados como Zn, Cu, Cd, Pb y Cr, así como las concentraciones biodisponibles de Zn, Cu y Cd, han experimentado un aumento de entre tres y nueve veces en comparación con los suelos no sometidos a riego [167]. La forma en que estos contaminantes interactúan en la capa superficial del suelo, junto con las características mencionadas anteriormente, plantea la posibilidad de que los antibióticos puedan infiltrarse hacia capas más profundas y, en última instancia, llegar a las aguas subterráneas [160]. Algunas tecnologías de tratamiento, como el anaeróbico y aeróbico, la coagulación, los biorreactores de membrana y los procesos de desinfección, se consideran métodos potenciales para limitar la resistencia a los antibióticos en el medio ambiente [168].

Los antibióticos tienen un impacto significativo en funciones ecológicas como la transformación del nitrógeno, la metanogénesis, la reducción de sulfatos, el ciclo de nutrientes y la degradación de la materia orgánica [169]. Por ejemplo, las sulfonamidas han demostrado cambiar la diversidad microbiana, disminuyendo tanto la biomasa microbiana como la relación entre bacterias y hongos [170]. En términos de desnitrificación, las concentraciones ambientales significativas de fluoroquinolonas y sulfonamidas pueden inhibir parcialmente la actividad de bacterias oxidantes, afectando la dinámica de las comunidades microbianas en sistemas acuáticos y alterando el comportamiento del nitrógeno y la abundancia de genes funcionales de bacterias desnitrificantes [171].

No obstante, la falta de pruebas estandarizadas dificulta las generalizaciones sobre los efectos de los antibióticos en los procesos biogeoquímicos. Específicamente, las concentraciones bajas de antibióticos, referidas a niveles subinhibitorios y no letales (por ejemplo, nanogramos por litro o kg de suelo), pueden tener consecuencias indirectas a largo plazo en especies o consorcios microbianos que no son afectados directamente por su presencia [86]. Estas  bajas concentraciones actúan de tres formas: seleccionando resistencia a través de la amplificación de bacterias resistentes preexistentes y promoviendo la aparición de resistencia de novo [30]; generando variabilidad genética y fenotípica al acelerar la tasa de evolución adaptativa, incluyendo el desarrollo de resistencia; y actuando como moléculas de señalización que influyen en una gama de actividades fisiológicas, desde la virulencia hasta la formación de biopelículas y la expresión génica [172]. Este enfoque resalta cómo los antibióticos impactan tanto en las funciones directas como en las consecuencias indirectas que tienen en las comunidades microbianas y su papel ecológico, subrayando la importancia de considerar tanto los efectos inmediatos como los resultados a largo plazo de la exposición a antibióticos en entornos naturales.

CONCLUSIONES

La resistencia a los antibióticos emerge como una grave amenaza tanto a nivel mundial como local, llevando a la pérdida de vidas y daños económicos significativos. A pesar de los triunfos iniciales en la medicina moderna con el descubrimiento y desarrollo de antibióticos, su uso desmedido y sin control ha provocado la aparición de microorganismos resistentes. Este problema complejo afecta a diversas especies bacterianas de importancia médica y ambiental, desafiando los esfuerzos por controlarla debido a sus causas multifactoriales, que incluyen el uso indebido de antibióticos, el uso excesivo en la agricultura, la TGH, entre otras. Además de las implicaciones en la salud humana, la resistencia afecta a plantas y animales, lo que requiere la búsqueda constante de nuevos antibióticos y una comprensión más profunda de los mecanismos y genes involucrados. La concentración urbana, los fallos en la gestión hospitalaria y la contaminación ambiental contribuyen a este desafío, mientras que la evolución ancestral de la resistencia revela la interminable competencia entre microorganismos. La rápida propagación de genes de resistencia sin presión selectiva antibiótica plantea una problemática persistente. Por lo tanto, es crucial emprender acciones a nivel mundial para resolver este problema crítico, y una opción prometedora es la investigación con péptidos antimicrobianos. Estos péptidos tienen la capacidad de combatir una amplia variedad de microorganismos, son menos propensos a generar resistencia, tienen un impacto ambiental reducido y una baja probabilidad de desarrollar superbacterias. Es importante señalar que, aunque los péptidos antimicrobianos muestran un gran potencial, la investigación y el desarrollo deben abordar desafíos específicos, como la estabilidad, la producción a gran escala y la mejora de la eficacia clínica. No obstante, explorar alternativas como los péptidos antimicrobianos resulta esencial para asegurar tratamientos efectivos en el futuro.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores manifiestan que no tiene ningún conflicto de intereses con el contenido de este artículo.

AGRADECIMIENTOS

El primer autor agradece la beca de estancia posdoctoral otorgada por el Consejo Nacional de Humanidades, Ciencia y Tecnología (CONAHCyT), CVU: 309635. El Dr. Jesús Muñoz-Rojas es miembros del S.N.I.; por lo que agradece a esta institución por su apoyo. A la VIEP-BUAP por el apoyo para llevar a cabo nuestras investigaciones. También agradecemos a la Dirección Internacionalización de la Investigación de la BUAP, quienes amablemente nos apoyan para que el conocimiento rebase las fronteras nacionales.

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