Microbiota bacteriana intestinal y su asociación con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas

Victor Rivelino Juárez-González1 iD, David Vasco-Julio*2,3 iD

1Departamento de Medicina Molecular y Bioprocesos, Instituto de Biotecnología, Universidad Nacional Autónoma de México, Av. Universidad 2001, Col. Chamilpa, Cuernavaca, Morelos. México, CP 62210. 2Posgrado en Ciencias Biológicas, Unidad de Posgrado, Edificio D, 1° Piso, Circuito de Posgrados, Ciudad Universitaria, Coyoacán, C.P. 04510, CDMX, México. 3Centro de Investigación Sobre Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud Pública, Cuernavaca, CP 62050, México. *david.vasco.julio@gmail.com

http://doi.org/10.5281/zenodo.10467759

Bajar cita (RIS): Juárez-González & Vasco-Julio, 2023 AyTBUAP 8(32):56-77

Editado por: Jesús Muñoz-Rojas (Instituto de Ciencias, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla)

Fecha de publicación: 31 diciembre 2023

EOI: https://eoi.citefactor.org/10.11235/BUAP.08.32.05

URI: https://hdl.handle.net/20.500.12371/19740

Referencia: Juárez-González VR, Vasco-Julio D. Microbiota bacteriana intestinal y su asociación con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Alianzas y Tendencias BUAP [Internet]. 2023;8(32):56–77. Available from: https://www.aytbuap.mx/aytbuap-832/microbiota-bacteriana-intestinal-y-su-asociación-con-enfermedades

RESUMEN

En los últimos 15 años, los científicos han desarrollado el interés por estudiar el papel que desempeñan los diversos tipos de microorganismos que constituyen el microbioma presente en sus hospederos. Se sabe que muchos de estos microorganismos participan en diferentes procesos fisiológicos como el crecimiento, la nutrición, la producción de vitaminas y la patogenia. De igual forma, el avance que se ha logrado en diferentes tipos de técnicas en los últimos años como la metagenómica, MALDI-TOF y secuenciación del gen 16S rDNA han sido clave para entender como la diversidad de especies juega un rol importante en la salud humana.

Se conoce que en las interacciones presentes en los microbiomas existen toxinas que están vinculadas hacia el desarrollo de ciertas enfermedades intestinales, inmunitarias, neurodegenerativas y cáncer. La importancia de este trabajo es conocer el papel que desempeñan los diversos microorganismos en los diferentes nichos. Particularmente, aquí nos referimos a los microorganismos que habitan en el intestino humano y como su alteración se vincula directamente en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

Palabras clave: Microbiota; bacterias; enfermedades neurodegenerativas.

ABSTRACT

In the last 15 years, scientists have developed an interest in studying the role played by the various types of microorganisms that make up the microbiome present in their hosts. It is known that many of these microorganisms participate in different physiological processes such as growth, nutrition, vitamin production, pathogenesis, etc. Similarly, the progress that has been made in different types of techniques in recent years such as metagenomics, MALDI-TOF and 16S rDNA gene sequencing have been key to understanding how species diversity plays an important role in human health.

It is known that in the interactions present in the microbiomes there are toxins that are linked to the development of certain intestinal, immune, neurodegenerative diseases and cancer. The importance of this work is to know the role played by the various microorganisms in the different niches. Particularly, here we refer to the microorganisms that inhabit the human intestine and how their alteration is directly linked to the development of neurodegenerative diseases.

Keywords: microbiota; bacteria; neurodegenerative diseases.

INTRODUCCIÓN

Microbiota intestinal

La microbiota o anteriormente denominada de forma errónea como “flora intestinal”, es un conjunto de diferentes microorganismos; incluyendo virus, bacterias, hongos y parásitos, que pueden ser comensales, simbióticos o patógenos, en relación a su hospedero [1]. Por lo general, gran parte de los microorganismos interactúan entre ellos y a su vez generan y modulan ciertos parámetros dentro del intestino humano, por ejemplo, en la producción de vitaminas, aminoácidos esenciales y lípidos [2]. También es posible encontrar ciertas toxinas que se vinculan con el desarrollo de cáncer, enfermedades intestinales, inmunitarias, y neurodegenerativas.

Aunque en distintas partes del cuerpo humano, se han encontrado diferentes tipos de microorganismos (Tabla 1) [3], este trabajo se enfocará en los microorganismos que habitan en el intestino humano, los cuales están en una lucha constante por dominar el entorno que los rodea (Figura 1) [4]. Ciertos microorganismos logran establecerse en mayor concentración en relación a otros, al producir sustancias que inhiben el crecimiento de sus competidores o al interactuar de forma eficaz con el hospedero [5]. La colonización de una especie dentro del intestino va a depender del ambiente, dieta y estilo de vida (consumo de alcohol, cigarrillo, actividad deportiva, consumo de antibióticos, y tratamientos) (Figura 2) [6].

Estudios iniciales de la microbiota

Los estudios de la microbiota intestinal humana empezaron desde varios siglos atrás cuando el holandés Antonie van Leeuwenhoek tuvo la tenacidad de construir diferentes tipos de microscopios, los cuales le permitieron ver un mundo microscópico nunca antes visto (Figura 3) [7]. Leeuwenhoek descubrió la variabilidad de microorganismos existentes entre la boca y muestras fecales. Adicionalmente, investigó el cambio del ambiente bacteriano en personas sanas y enfermas, por medio del cultivo de muestras fecales de diferente olor, consistencia y color. Dicho análisis indicó la diferencia de microorganismos, pero no dio ningún resultado entre la asociación de microambiente intestinal y la salud [8, 9].

Para asociar la salud con la microbiota, tuvieron que pasar varios años hasta que algunos científicos como por ejemplo, Louis Pasteur [10] y Robert Koch [11] desarrollaron algunos métodos para cultivar y estudiar a los microorganismos (Figura 4) [12]. Esto resultó en un avance importante no únicamente para la Biología y Microbiología, sino también para la medicina, ya que en diversos aspectos, se pudieron enlazar algunas enfermedades con la presencia de microorganismos en el microbioma. Ambos investigadores establecieron las bases de la Microbiología Moderna que es usada actualmente en todos los laboratorios del mundo.

Otra de las cuestiones interesantes a mencionar, fue el hecho de que el avance en las técnicas microbiológicas dio pauta para investigar no únicamente a patógenos sino también a bacterias que hospedaban el intestino sin causar ninguna enfermedad. Un ejemplo de ello, es el estudio realizado por Eli Metchkinoff en 1901, quien planteó la posibilidad de ocupar a los microorganismos (probióticos) para mejorar la salud intestinal [13].

Estudios de la microbiota

A partir de los estudios iniciales de la microbiota humana, se ha podido considerar esta asociación de microorganismos como algo sumamente relevante para la medicina [14]. Por tal motivo y para su comprensión con su relación en la salud humana, se han desarrollado diversos métodos que permiten aislar e identificar los microorganismos involucrados en nuestra salud. En primer lugar, tenemos a los métodos clásicos que a pesar de ser simples y llevar varios años en la ciencia, continúan siendo sumamente útiles. Por otro lado, actualmente tenemos nuevos métodos moleculares que permiten identificar y englobar un mayor número de microorganismos que no logran ser detectados por los métodos clásicos. Es por esto, que a continuación se hablará sobre cada uno de ellos.

I. Métodos clásicos

Como métodos clásicos tenemos varias técnicas que sirven para aislar y diferenciar una determinada especie. Estos pueden incluir, cultivos, tinciones y pruebas bioquímicas.

a. Cultivo de bacterias

Dentro del cultivo de bacterias podemos encontrar los medios de enriquecimiento, diferenciales y específicos [15]. En cuanto a los medios de enriquecimiento, estos sirven para aislar en un principio de forma no específica a una vasta diversidad de microorganismos provenientes de una muestra. Estos medios incluyen, por ejemplo: agar nutriente, agar sangre, agar chocolate, infusión cerebro corazón (BHI por sus siglas en inglés), agar patata dextrosa (PDA por sus siglas en inglés), etc. [16]. Por otro lado, los medios selectivos o diferenciales permiten identificar una especie, género o grupo determinado de bacterias, con relación a la morfología de crecimiento de la colonia. Ejemplos de ello se tiene el agar manitol salado, agar MacConkey, agar eosina azul de metileno, agar citrato de Simmons y agar Vogel-Johnson [17]. Por último, los medios específicos, son aquellos que permiten el crecimiento de determinados microorganismos como el manitol salado, que inhibe el crecimiento de bacterias Gram-negativas; medio Listeria, en el que es posible crecer únicamente bacterias del género Listeria; o también se encuentra el medio Hektoen Enteric, que es utilizado para aislar bacterias del género Salmonella sp. y Shigella sp. [15].

b. Tinciones

Las tinciones son importantes para determinar la conformación de la microbiota intestinal en análisis clínicos. Estas técnicas consisten en dar color a las paredes celulares de las bacterias dependiendo de su composición y estructura. He aquí que se tengan diversas tinciones desarrolladas para reconocer que posible bacteria se encuentra colonizando el tracto intestinal.

En primer lugar, se tiene a la tinción Gram que es una de las tinciones más utilizadas en la microbiología. Esta se basa en diferenciar la cantidad de peptidoglicano que constituye la pared celular de una u otra bacteria. Las bacterias Gram-negativas tienen una capa fina de peptidoglicano y una membrana externa constituida por lipopolisacáridos, mientras que las Gram-positivas, tienen una pared celular mucho más gruesa de peptidoglicano, y no poseen la membrana celular externa (Figura 5) [18]. La composición bioquímica de la pared celular se asocia con las características de tinción de las bacterias. El cristal violeta tiene una alta afinidad por el peptidoglicano, razón por la cual las bacterias Gram-positivas se tornan de color violeta a diferencia de las bacterias Gram-negativas que se tornan de color rosado-rojizo del colorante de safranina, debido a su capa delgada de peptidoglicano [18].

También se tienen otras tinciones, como la Ziehl-Neelsen que es uno de los métodos más utilizados para la detección de bacterias ácido-alcohol resistentes como Mycobacterium tuberculosis. Estas bacterias tienen una composición en su pared distinta al resto de grupos conocidos, por lo que no pueden ser identificadas por tinción Gram [18]. A pesar de que la tinción Ziehl-Neelsen es muy aplicada para la detección de estos microorganismos, es poco usada en el estudio de la microbiota intestinal, ya que pocas veces se han reportado microorganismos ácido-alcohol resistentes en dichos órganos.

c. Pruebas bioquímicas

Las pruebas bioquímicas consisten en reconocer una reacción enzimática provocada por la presencia de un microorganismo determinado, en un ambiente específico. Estas pruebas son útiles en la identificación de una especie o posible cepa virulenta. Existen algunas pruebas que pueden realizarse directamente o a través de un cultivo. En el primer caso se encuentra; por ejemplo, la prueba de catalasa, en la que se evalúa la formación de burbujas tras la conversión de peróxido de hidrógeno (H2O2) en oxígeno y agua, por medio de la enzima catalasa deshidrogenasa que presentan bacterias como Staphylococcus aureus. También existen otras pruebas bioquímicas usadas sobre todo en medios de cultivo como por ejemplo, la prueba de citrato (medio utilizado para la diferenciación de enterobacterias en base a la capacidad de usar citrato como única fuente de carbono y energía), prueba de indol (consiste en la capacidad de ciertos microorganismos de separar indol a partir de L-triptófano), prueba de urea (determina la capacidad de los microorganismos para hidrolizar la urea, y formar amoniaco por la actividad de la enzima ureasa) e incluso medios semisólidos que permiten evaluar la movilidad del microorganismo [19].

I. Métodos modernos

Actualmente es posible estudiar de forma más específica a las bacterias que colonizan el tracto intestinal. En este caso los métodos modernos permiten obtener un resultado mucho más amplio y rápido sobre la diversidad de especies bacterianas que habitan en un hospedero, ya que, hasta el día de hoy no ha sido posible cultivar el 100% de todos los microorganismos. Para ello se utilizan técnicas como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polimerase chain reaction), la metagenómica, inmunoensayos e incluso MALDI-TOF (por sus siglas en inglés Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time-of-Flight [tiempo de vuelo de desorción/ionización láser asistida por matriz)].

a. Reacción en cadena de la polimerasa

La técnica de reacción en cadena de la polimerasa se basa en amplificar un fragmento de DNA específico para obtener un gran número de copias, por medio del uso de una DNA polimerasa termorresistente y cebadores determinados (Figura 6) [20]. Esto es de gran importancia ya que así ha sido posible obtener secuencias específicas, por ejemplo, el gen 16S rRNA [21], genes hrp [22], y rpoB [23]. Estas secuencias al compararse con una base de datos, permiten identificar un determinado género o especie bacteriana.

También con ayuda de la PCR es posible analizar genes vinculados con la virulencia de algunas bacterias. Por ejemplo, Paredes-Amaya y colaboradores (2018) por medio de la PCR utilizando cebadores específicos fueron capaces de clonar los genes reguladores de la transcripción, activadores y represores del ADN como las proteínas HilD y HilE en la bacteria multirresistente Salmonella, la cual provoca infecciones intestinales en los humanos [24].

b. Metagenómica

Es el estudio de todas las secuencias de nucleótidos aisladas y caracterizadas de una muestra en particular en donde se encuentra un número desconocido de microorganismos, el cual se basa principalmente en la secuenciación de nueva generación (NGS, del inglés next generation sequencing). Sistemas como Nova Seq 600 de Ilumina facilitan la obtención de alrededor de 9000 millones de lecturas en 36 horas [25], convirtiéndolos en una gran herramienta para el estudio de la composición de la microbiota intestinal.

Una de las maneras de caracterizar la diversidad genética en los metagenomas microbianos es utilizando fragmentos de DNA específicos del gen 16S rRNA [21]. Este gen presenta regiones de secuencias conservadas intercaladas con regiones de variabilidad alta, lo que permite clasificar taxonómicamente las especies de bacterias que están en la muestra analizada [26].

c. Inmunoensayos

Los inmunoensayos utilizan los complejos anticuerpo/antígeno para detectar la presencia de una molécula en particular, relacionada con un microorganismo. Por ejemplo, inmunoensayos como la prueba de  ELISA, por sus siglas en inglés enzyme-linked immunosorbent assay (ensayo de inmunoadsorción ligado a enzima), permiten reconocer un determinado serotipo de Enterococcus faecalis [27]. También algunos ensayos de hibridación como el Western Blot han sido útiles para reconocer una proteína específica asociada a la virulencia de algunas cepas de Escherichia coli. El Western Blot consiste en la detección de una proteína determinada en una muestra en particular, donde las proteínas son separadas por una electroforesis en gel de poliacrilamida y son transferidas del gel a la superficie de una membrana de nitrocelulosa, misma que es expuesta a un anticuerpo específico contra la proteína de interés [28].

d. Tiempo de vuelo de desorción/ionización láser asistida por matriz

La espectrometría de masas MALDI-TOF (del inglés, matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight), es utilizada para el análisis de las proteínas de organismos y microorganismos. Este sistema consiste en ionizar de forma suave un analito, lo que resulta en la vaporización intacta de moléculas termolábiles como proteínas y lípidos. Luego, por espectrometría de masas, es posible obtener un espectro único de un microorganismo, que al ser comparado con una base de datos es posible identificarlo a nivel de género, y en ciertos casos hasta nivel de especie. Uno de sus mayores usos a nivel microbiológico, es la identificación de bacterias u otros organismos patógenos en muestras de interés clínico [29, 30].

Tipos de microbiota intestinal

Existen diferentes microorganismos que hospedan el tracto gastrointestinal, los cuales cumplen varias funciones [14]. Sin embargo, la distribución de estas especies no es siempre la misma en las personas, ya que está relacionada por varios factores, siendo los más importantes la dieta, la actividad física y la edad. Estudios recientes demuestran la abundancia de géneros bacterianos benéficos como Lactobacillus sp. o Bifidobacterium sp., y patógenos como Shigella sp., o Escherichia sp., en dependencia del tipo de dieta, edad, y actividad de cada individuo [31].

Microbiota y salud

La colonización de bacterias se encuentra presente en todo el tracto gastro intestinal de individuos sanos, a lo largo de las diferentes zonas que lo componen, abarcando desde el esófago hasta el recto, presentando diferentes concentraciones bacterianas, ya que el número de bacterias va incrementando de menor a mayor a medida que se desciende hasta el ano [32]. Estas bacterias intestinales no pueden entrar en otras zonas del cuerpo debido a la presencia de barreras para evitar su paso. El epitelio de la mucosa intestinal forma una monocapa inter celular cuya función es inhibir el paso de productos bacterianos y antígenos potenciales [33]. La motilidad intestinal evita la interacción entre ciertas bacterias y pequeñas áreas mucosas como un importante mecanismo para reprimir el debilitamiento de esta barrera. De igual forma las defensinas (péptidos altamente conservados que forman parte de la respuesta inmune innata y que son capaces de eliminar bacterias debido a la destrucción parcial de la pared celular), son muy eficientes para prevenir la invasión de bacterias en la mucosa. La capa de mucina que está generalmente por encima de la barrera mecánica de las células epiteliales, es la que presenta gran parte de las defensinas unidas a esta estructura [34].

La microbiota tiene una repercusión importante en la salud del hospedero. Esto se debe a que el conjunto de microorganismos que habitan en el tracto intestinal poseen un rol sustancial en varios aspectos. Un papel muy importante de la microbiota es la protección frente a patógenos. Los mismos ácidos grasos que son producidos por la microbiota, sirven como una fuente de energía para las células apicales del epitelio intestinal, causando que éstas generen una capa de mucosa más fuerte. Los ácidos grasos producidos por los microorganismos intestinales, también sirven como elementos antiinflamatorios, quimiopreventivos y tumor-supresores. Otra función asociada a la microbiota es el metabolismo, ya que ciertos microorganismos son responsables de convertir el alimento ingerido en componentes bioactivos para el hospedero. También la microbiota es capaz de metabolizar carbohidratos no digeribles como la celulosa, hemicelulosa, pectinas, polisacáridos y lignina, para transformarlos en ácidos grasos de cadenas cortas, como el ácido acético, ácido propiónico y butírico. Otro cargo importante de la microbiota en nuestro cuerpo es la producción de vitaminas, debido a que la microbiota se encarga de sintetizar vitaminas esenciales como la riboflavina, nicotina, cobalamina, tiamina, biotina, vitamina B y K, y ácidos pantoténicos. En cuanto a la capacidad neuroquímica, la microbiota produce neuroquímicos [como el ácido gamma-aminobutírico (GABA)],  que pueden afectar al sistema nervioso central y periférico [35].

Impacto de la microbiota en el sistemas nervioso central y periférico.

El sistema nervioso central (SNC) consiste en el cerebro y la médula espinal. Por su parte, el sistema nervioso periférico (SNP) se constituye por los ganglios nerviosos que se extienden desde y hacia fuera del sistema nervioso central y autónomo. El sistema nervioso autónomo, está formado de ramas simpáticas y parasimpáticas [36]. El sistema digestivo posee su propio sistema nervioso denominado sistema nervioso entérico (SNE) [37]. En general, las funciones particulares del tracto gastrointestinal, como la digestión, absorción, secreción, movimientos de propulsión y defensa, son controlados por neuronas del SNE que se conectan con el sistema nervioso autónomo y el sistema sensorial (nervio vago y nervios espinales). Estos sistemas están sujetos a la capacidad de diferentes células asociadas con la pared del intestino, para incorporar y manifestar diferentes señales neuronales [38]. El SNC y el cerebro, señalan una comunicación bidireccional con el microambiente intestinal a través del manejo fisiológico de neuronas, hormonas y citocinas. Esta ruta también proporciona al SNC la retroalimentación de las adecuaciones o adaptaciones de la microbiota intestinal por medio de la producción de neurotransmisores [39].

El tipo de microbiota afecta de una u otra forma esta relación intestino-cerebro. Por ejemplo, estudios han demostrado el incremento de la inflamación en el intestino de ratones tratados con Campylobacter jejuni, causado por el aumento de citocinas proinflamatorias como interleucinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6) y el factor de necrosis tumoral (TNF-ɑ), las cuales están relacionadas con los niveles altos de la proteínas c-Fos en la región cerebral viscerosensorial [40]. También, se ha visto que la reducción de la actividad de los nervios simpáticos renales y la presión arterial, así como la mejoría en la actividad del nervio vago gástrico, podría ser regulada por medio de metabolitos intestinales de bacterias beneficiosas como Lactobacillus johnsonii [41]. Otro estudio, demostró que el trasplante de microbiota fecal, disminuyó el efecto del estrés crónico en la función cerebral. Esto es relevante, ya que, la microbiota es capaz de modular las acciones y respuestas de las neuronas simpáticas extrínsecas del intestino, brindando información sobresaliente sobre los circuitos de las neuronas que trazan el intestino, lo que aporta a una mejor caracterización sobre cómo el cerebro es influenciado por el ambiente intestinal [42].

Desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y microbiota

Las enfermedades neurodegenerativas están asociadas a la muerte neuronal a través del tiempo, lo cual está relacionado a una variedad de disfunciones cognitivas y motoras. Unas de las vías más comunes que ocasionan la neurodegeneración es el mal plegamiento de las proteínas, la neuro inflamación y problemas en el funcionamiento del sistema mitocondrial. El microbioma intestinal juega un papel central tanto en la salud como en las enfermedades de los individuos. El tracto digestivo es capaz de liberar moléculas de origen microbiano las cuales median interacciones entre el intestino y el cerebro. Estudios clínicos recientes han demostrado que desequilibrios en la composición del microbioma intestinal puede estar relacionado con los trastornos neurológicos, cuyos mecanismos se siguen estudiando [43].

I. Alzheimer

El Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que no tiene cura y está relacionada con la edad. Desafortunadamente el Alzheimer es una enfermedad que en muchos escenarios es diagnosticada de forma tardía, ya que algunos individuos son prescritos tras décadas, desde el inicio de sus síntomas. Dicha enfermedad es la causa más común de demencia, y el número de personas que la presentan ha ido incrementando muy rápido a lo largo de los años. Esto la ha convertido en una de las enfermedades neurodegenerativas más importantes de salud pública. Tan solo en el año 2020 el número de pacientes con demencia en todo el mundo se estimó en 50 millones y se prevé que esta alcance 152 millones para el año 2050 [44]. Las personas que presentan esta enfermedad muestran deterioros progresivos de la memoria y deterioro cognitivo los cuales se correlacionan con la disfunción sináptica y la pérdida neuronal [45].

En esta enfermedad, la microbiota juega un rol bastante importante, ya que algunas bacterias de grupos como Lactobacillus sp., Bacteroiudes sp., Prevotella sp., Ruminococcus sp., Atopobium sp. y Enterobacteriaceae sp., son relevantes en el comportamiento, estado de ánimo y deterioro cognitivo. El cambio de esta composición bacteriana puede resultar en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, ya que al estudiar la composición taxonómica en pacientes sanos y con Alzheimer, los investigadores reconocen que en este último grupo había una microbiota diversa con una mayoría de Bacteroidetes, pero con un menor porcentaje de Firmicutes, Proteobacteria y Actinobacteria [46].

Adicionalmente, un metaanálisis realizado por Cammann y colaboradores (2023) [47] identificó 10 géneros significativamente asociados con el diagnóstico de la enfermedad del Alzheimer. Dentro de estos 10 géneros, cuatro fueron determinados como géneros de riesgo: Bacteroides del filo Bacteroidetes, Lachnospira y Veillonella del filo Firmicutes, y Collinsella, del filo Pseudomonadota; y seis de ellos como potenciales protectores, de los cuales Eisenbergiella, y los grupos, Eubacterium fissicatena, y Eubacterium nodatum pertenecen al filo Firmicutes, dos géneros, Adlercreutzia y Gordonibacter al filo Actinobacteria, y Prevotella al filo Bacteroidetes. También, se determinó que, dentro de los géneros de mayor riesgo, el género Collinsella es el más significativo. Esto según los autores, puede deberse a los efectos proinflamatorios que ejerce el género Collinsella, ya que su presencia en el intestino provoca la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorios como IL-17A y CXCL1. Los otros géneros como Lachnospira, Veillonella y Bacteroides han sido de igual forma según los autores, vinculados con el Alzheimer, debido a su actividad inflamatoria, ya que, por ejemplo, especies de Veillonella, promueven la inflamación intestinal, por medio de la activación de macrófagos, a través del reconocimiento del lipopolisacárido (LPS) por los receptores tipo Toll 4 de dichas células. En cuanto a los géneros protectores, Eubacterium nodatum, Eisenbergiella y el grupo Eubacterium fissicatena del filo Firmicutes, los autores mencionan que estos géneros se encargan de metabolizar el butirato de ácidos grasos, el cual es un mediador crítico de la respuesta inflamatoria en el colón, al ser un antiinflamatorio y prevenir la permeabilidad intestinal disbiótica. Así mismo, los géneros Gordonibacter y Aldecreutzia, liberan metabolitos beneficiosos para la función mitocondrial como son la urolitina A y el Equol, los cuales son compuestos antiinflamatorios que mejoran la mitofagia, eliminan las mitocondrias disfuncionales, y reducen la inflamación microglial.

II. Parkinson

La enfermedad de Parkinson ocurre principalmente en la población de adultos mayores. Por medio de investigaciones se sabe que la degeneración de la dopamina influenciada por la vía nigroestriada (una de las cuatro vías que conforman el sistema dopaminérgico) da lugar a dicha enfermedad, la cual está relacionada con movimientos anormales del cuerpo. Estudios han demostrado la acumulación de cuerpos mal plegados de  α-sinucleína (denominados cuerpos de Lewy), son los responsables del desarrollo de la enfermedad  [48]. Las deposiciones de cuerpos de Lewy de la α-sinucleina tienen un papel en la degeneración de las neuronas localizadas en la parte del cerebro conocida como sustancia negra, además de otras funciones relacionadas a características motoras de la enfermedad de Parkinson (EP), como son la demencia, temblor, ansiedad, discapacidad del tracto digestivo, cambios de comportamiento e inestabilidad de la postura [49].

En la EP existe una acumulación de 𝛼-sinucleína en el cerebro, lo cual provoca ansiedad, depresión, cambios en el comportamiento, dolor, etc. Por otra parte en el intestino ocurre una invasión de microorganismos con potencial patogénico, además de un desbalance hormonal y respuestas inflamatorias [43]. La acumulación de  𝛼-sinucleína puede deberse a la abundante población de algunas bacterias, así como el incremento de la permeabilidad en el intestino delgado. Por ejemplo, un estudio demostró que el trasplante fecal de pacientes con Parkinson a ratones con sobreexpresión de ɑ-sinucleína, generaba un incremento en los síntomas motores del Parkinson, a diferencia de los ratones que fueron tratados con heces de individuos sanos, quienes no presentaron dicho incremento [50].

Al igual que con el Alzheimer, el descenso de microorganismos productores de ácidos grasos de cadena corta como Faecalibacterium, Prevotella y Lachnosíracea, se ajusta con una disminución de la producción de butirato, lo que resulta en inestabilidad postural, trastornos de la marcha y depresión en EP [48]. La reducción de dichos microorganismos, también facilita la colonización de géneros patógenos oportunistas como Porphyromonas y Corynebacterium. El incremento de microorganismos patógenos en el intestino, provoca la permeabilización del epitelio intestinal y la producción de varias citocinas y quimiocinas inflamatorias. También se ha mencionado que, en pacientes con EP, la presencia de géneros como Escherichia y Serratia son prevalentes en pacientes sin temblor dominante, los cuales presentan una progresión más alarmante y rápida que aquellos pacientes que poseen temblores dominantes [51]. Otra cuestión a destacar es que, a pesar de que algunas bacterias que metabolizan el butirato son beneficiosas, otras como Akkermansia muciniphila, se ven aumentadas en pacientes con EP, ya que posee una actividad degradante de mucina (proteínas protectoras de la mucosa intestinal), lo que causa daños a la barrera intestinal, incentivando la inflamación y la permeabilidad del intestino, acelerando la agregación de ɑ-sinucleína [52].

III. Huntington

La enfermedad de Huntington se caracteriza por deficiencias motoras, cognitivas y psiquiátricas, además de la pérdida de peso involuntaria [53]. La microbiota intestinal es fundamental en la comunicación entre intestino-cerebro, de tal modo que las alteraciones en la composición de la microbiota pueden afectar la cognición, y el comportamiento, ayudando a la progresión de la enfermedad. Estudios realizados de muestras fecales de personas que fueron diagnosticadas con la enfermedad de Huntington y de personas sanas de la misma edad y sexo, encontraron diferencias significativas en las comunidades microbianas hallando cambios importantes en la riqueza de especies y modificaciones a nivel de Filo y Familia: incremento de Bacteroidales y Lactobacillales y disminución de Clostridiales en machos; mientras que en hembras hubo un aumento de Coriobacteriales, Erysipelotrichales, Bacteroidales, y Burkholderiale y disminución de Clostridiales [54]. En el grupo de portadores de expansión del gen de la enfermedad de Huntington, fueron identificadas vías funcionales y enzimas afectadas, encontrando asociaciones entre las bacterias intestinales, el rendimiento cognitivo y los resultados clínicos [54]. Por ejemplo, se menciona que en la enfermedad de Huntington, la disminución de la abundancia de algunas bacterias como Eubacterium hallii se correlaciona con signos motores más severos, y con el rendimiento de la memoria, según la prueba de Aprendizaje Verbal de Hopkins realizada [54]. Esto puede deberse a que parte de la microbiota se vincula con el metabolismo de la serina, metionina, y glicina. En el caso de la desregulación de la microbiota, es posible que haya un manejo anormal del triptófano en el cuerpo, resultando en un mayor nivel de estrés oxidativo, y por ende, ocasionando neuro-inflamación, disfunción cerebral, depresión, y dificultades de memoria.

IV. Esclerosis

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante, inflamatoria, crónica y degenerativa que daña principalmente al sistema nervioso central [55]. Estudios clínicos hechos en los últimos años con el objetivo de evaluar la composición de la microbiota en pacientes con EM remitente-recurrente (EM-RR), demostraron la interacción entre la microbiota intestinal y el sistema inmunológico jugando un papel primordial en el desarrollo de la enfermedad [56].

El estudio metagenómico del gen 16S rRNA mostró una gran cantidad de bacterias del filo Firmicutes, Euryarchaeota, Akkermansia, y una menor de Bacteroidetes en pacientes con EM, en relación con pacientes sanos [57] y con la enfermedad [58]. También se ha señalado que la baja abundancia de Prevotella en pacientes con EM-RR, al igual que en el Alzheimer y EP podría estar asociado con un incremento de la enfermedad, por la disminución de la producción de metabolitos antiinflamatorios y protectores. Así mismo, se ha podido vincular la presencia en gran medida de algunos taxones como Clostridia y Bacteroidetes en EM-RR, donde por ejemplo, gran parte de estas especies clostridiales no forman parte de aquellas vinculadas con la inducción de las células T reguladoras, por lo que podrían ser parte de un grupo diferente de aquellas especies relacionadas con enfermedades autoinmunes [59]. Otro dato interesante, es el hecho de que en ratones, el trasplante de microbiota fecal de individuos enfermos rastra en una mayor incidencia de encefalomielitis autoinmune, resultando así en síntomas de EM más severos [46].

En pacientes con EM-RR el trasplante de microbiota fecal y el papel que puede desempeñar la dieta de los individuos, son fundamentales para la restauración de la población bacteriana intestinal, reduciendo los eventos inflamatorios y la reactivación del sistema inmunológico [60].

Tratamientos enfocados a la microbiota

El desarrollar una comprensión más profunda de los mecanismos responsables en la sintomatología microbiana intestinal biosis/disbiosis es clave para el campo clínico y el sector de la salud. Existen distintas estrategias para manipular la microbiota intestinal en la prevención y tratamiento de trastornos y enfermedades. De tal  modo que el futuro de la medicina está interrelacionado con la calidad de la microbiota [61].

La disbiosis intestino-cerebro, es generada por la presencia de una microbiota intestinal de bacterias distintas a las que normalmente viven en el intestino. Se sabe que la microbiota intestinal está implicada en el funcionamiento de muchos órganos, como los pulmones, riñones, hígado, corazón y cerebro. De tal modo que cualquier interrupción de la homeostasis de la microbiota dará como consecuencia el mal funcionamiento de estos órganos afectados, promoviendo la progresión de varias enfermedades relacionadas [61].

En cuanto a los tratamientos, uno de los más comunes es el trasplante de microbiota intestinal. Por ejemplo, en relación a EM, se ha visto que el trasplante de microbiota fecal puede resultar en una mejoría de la enfermedad. Esto es corroborado gracias al estudio realizado por Borody et al. (2011) [62]. En este estudio clínico, algunos pacientes con EM presentaban problemas graves de movimiento en sus extremidades inferiores, constipación severa, y parestesia. Estos individuos fueron tratados con un trasplante de microbiota fecal. Los tres individuos reportados en este caso clínico denotaron una mejoría en cada uno de sus síntomas, lo que sirvió para poder concluir que el manejo adecuado de la microbiota intestinal, podría servir para tratar diversas enfermedades neurodegenerativas.

Otro tratamiento utilizado para tratar las enfermedades neurodegenerativas es el uso de probióticos, que son especies específicas de microorganismos que mejoran la salud del hospedero, y por ende, pueden reducir los síntomas presentados en enfermedades neurodegenerativas. Una revisión sistemática elaborada por Naomi et al., (2021) [63], señaló que el uso de probióticos si puede ser considerado como una alternativa terapéutica para estas enfermedades. Esto se logra, ya que algunos géneros bacterianos como Lactobacillus sp. y Bifidobacterium sp., son capaces de producir neurotransmisores y neuromoduladores como acetilcolina, GABA, norepinefrina, serotonina, y dopamina, donde GABA por ejemplo, es responsable de mejorar el apartado cognitivo en personas con Alzheimer  [63, 64].

CONCLUSIÓN

En este trabajo destacamos la importancia que desempeña el microbioma intestinal en la salud humana y cuando este equilibrio de microorganismos endémicos se descontrola, provoca la alteración de las funciones de éste ocasionando la presencia de ciertas enfermedades entre las que destacan las enfermedades neurodegenerativas. El tratar de entender el funcionamiento y relación entre la microbiota y las enfermedades neurodegenerativas puede en un futuro ser utilizado como una herramienta para prevenir y tratar dichas enfermedades.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran la ausencia de conflicto de interés.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece al Programa de Posgrado en Ciencias Biológicas, UNAM (Programa de Posgrado en Ciencias Biológicas, Universidad Nacional Autónoma de México) y CONAHCYT (Consejo Nacional de Humanidades Ciencia y Tecnología, México) por su invaluable apoyo becario. También agradecen al Mtro. Juan Manuel Hurtado Ramírez, Ing. Roberto P. Rodríguez Bahena por su asistencia técnica en computación y Shirley Ainsworth por sus servicios bibliográficos.

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